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苦参碱抗肿瘤信号转导通路研究进展 　　【摘 要】苦参碱是豆科植物苦参等中草药的活性成分，具有多种药理作用。近年来国内外对苦参碱药理作用机制的研究较多，重点关注其抗肿瘤的作用机制。苦参碱可以抑制肿瘤的生长增殖，诱导细胞分化与凋亡。而细胞信号通路影响着肿瘤的发生发展。本文就苦参碱抗肿瘤的信号通路进行总结。 　　【关键词】苦参碱；抗肿瘤；信号转导通路；研究进展 　　苦参碱（Matrine，分子式C15H24N2O）是豆科植物苦参、苦豆子、广豆根等中草药的活性成分，是一种生物碱。它具有抗炎、抗病毒、免疫抑制、中枢抑制、抗肿瘤等多种药理作用[1]。近年来，关于苦参碱抗肿瘤机制的研究成为人们关注的重心。研究表明，苦参碱通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、调控细胞周期以及下调端粒酶活性等途径来发挥效应[2-3]。随着对苦参碱研究的深入，人们开始研究苦参碱抑制肿瘤的信号转导通路。本文对苦参碱的信号通路进行阐述，为临床分子靶向治疗和进一步开发提供理论依据。 　　1 酪氨酸激酶-转录因子（JAK-STAT）信号转导通路 　　JAK-STAT信号通路由细胞因子刺激引起，由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶以及转录因子组成。受体不具有激酶的活性，但胞内段具有JAK的?Y合位点。受体与配体结合，通过与之相结合的JAK的活化，使靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而将信号传递至胞内。 　　马玲娣[4]等在用苦参碱对慢性髓性白血病K562细胞影响的研究中发现，苦参碱处理后细胞中JAK2、STAT3蛋白磷酸化受抑，提示K562细胞增殖受抑与JAK-STAT3介导的信号通路抑制有关，而IL-6表达抑制可能是苦参碱调控该通路活性的始动机制。殷飞[5]等研究显示苦参碱可下调SMMC-7721细胞STAT3、STAT5 mRNA表达水平，影响上述因子蛋白激酶的活化，说明苦参碱可能在JAK-STAT通路中抑制肿瘤增殖。张培[6]等通过western blot法，用苦参碱作用宫颈癌SiHa细胞的JAK1、JAK2和STAT3通路，发现以上三种蛋白表达水平下降，说明宫颈癌细胞增殖抑制与该信号转导通路抑制有关。 　　2 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路 　　MAPK为一种丝/苏蛋白激酶，在所有真核细胞的转导通路中，其信号转导通路对调节细胞增殖和凋亡、调控基因表达和细胞质功能活动起到关键作用。MAPK链由3类蛋白激酶MAP3K-MAP2K-MAPK组成，依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子。而MAPK通路的异常激活，可使一部分肿瘤细胞的恶性转化。MAPK有4个主要亚族：ERK、JNK、p38MAPK和ERK5。其中，ERK1/2信号转导通路调控细胞生长和分化，JNK和p38 MAPK信号转导通路在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。 　　2.1 MAPK-ERK信号通路 　　MAPK-ERK信号通路是哺乳动物中研究最早、最深入，也是最重要的一条通路。它将细胞信号从表面受体转导至细胞核，参与多种生物学效应。在苦参碱抗肿瘤研究中，阮梦然[7]等发现苦参碱作用于人横纹肌肉瘤RD细胞后不仅ERK mRNA含量减少，且抑制了ERK1/2蛋白激酶的活化，表明苦参碱可能在MAPK-ERK信号通路中发挥抑癌作用。殷飞[5]等研究显示苦参碱抑制了肝癌SMMC-7721细胞ERK mRNA表达，进而抑制ERK蛋白表达，与抑制ERK蛋白的磷酸化有关。MAPK可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成。新血管生成后可为肿瘤提供更多的营养，加速肿瘤的生长，促进癌细胞的扩散。卢进昌[8]等经研究认为血管生成因子刺激的内皮细胞后激活MAPK?MERK 信号通路，促进了血管内皮细胞的增殖。苦参碱作用于人脐静脉内皮细胞时，明显抑制细胞增殖及 ERK 磷酸化，提示苦参碱通过抑制 MAPK?MERK 信号通路中的信号分子 ERK 的磷酸化，从而抑制肿瘤环境下内皮细胞的增殖过程。 　　2.2 p38 MAPK信号通路 　　p38 MAPK信号通路中，细胞外信号结合细胞受体，使MAPKKK、MAPKK、MAPK先后磷酸化，最后活化p38 MAPK。活化的p38 MAPK可诱导p38 MAPK基因转录，参与细胞的增殖、凋亡。大部分研究表明p38 MAPK信号转导通路与细胞凋亡关系密切。Liu[9]等发现苦参碱能够通过该信号通路诱导人伯基特淋巴瘤细胞的凋亡。此外，Ren[10]等报道苦参碱可以通过 p38信号抑制结肠癌细胞的增殖。 　　3 其他信号转导通路 　　3.1 Wnt/β-catenin信号转导通路 　　Nusse等用小鼠乳头瘤病毒诱导小鼠乳腺癌中发现Wnt基因。目前已发现19种人类Wnt基因。Wnt信号转导通路主要有3条分支：（1）经典通路：Wnt/β-catenin信号转导通路，由β-