类异戊二烯通路跟药物靶点.pdfVIP

维普资讯 J辩 J遭豫 韬 ～船 华西药学杂志 S 1999,14(4)；25。～252 w C J ~ P *综 述 * 、 一 类异戊二烯通路与药物靶点 f 杜俊蓉 (华西医科太孚 、『、成都610041) 近年来．生物科学的理论与研究成果越加快速地 别Ras蛋白碳端 CAAX盒 ，将 FPP上 15谈的类异戊 渗透到新药研究的领域 中．尤其随着对细胞信号转导 二稀．法呢基转到半胱氮酸 (c)的疏基上 ；(2)蛋 白水 系统认识的 日益深入．为新药的设计提供了不步新的 解 ：由一种蛋白酶水解切腺碳端的AAX三肚l(3)甲基 思路和分子靶点．其中与类异戊二稀 (isoprenoid)通路 化 ：由一种蛋白甲基转移酶催化，在新的碳端—— 半胱 相关的药物靶点及创新药物的研究非常活跃 ．取得了 氨酸的按基上甲基化 ，(4)软脂酰化 某些 Ras蛋白在 初步成效． 离法呢基化半胱氮酸上辩不远处的另一个半胱氨酸位 点(如 H．Ras蛋白中的第 184位氮基酸)经软脂酰蛋白 1 类异戊二烯通路及其生物学意义 转移酶催化发生软脂酰化 ．上述脂化修饰可极大地 类异戊=烯系指由焦磷酸异戊烯南 (isopemeny 提高 Ras蛋白与细胞膜的亲合力 ，是其正确的膜定位 、 pTrophos[hate)形成的一类化合物 ．它们亦是胆固醇生 进而与底物和调节分子相互作用 、正常转导细胞跨膜 物合成的中同产物 ．由于胆 固醇具有重要的生理与病 信号的前提嘲．因此干扰 Ras蛋白的法呢基化或翻译 理学意义．早期有关类异戊二衙代谢 的研究主要侧重 后修饰的其它环节 ，理论上应影响Ras蛋白介导的细 于胆固醇这一主要终束产物 ． 胞信号转导通路，从而改变细胞生物学行为 。 众所周知 ．哺乳动物体内胆固醇主要由自身合成． 2 Ras蛋 白与细胞信号转导通路 其反应过程复杂 ．在近 30步酶促反应 中，}羟 ·3·甲基 戊 二 酸 单 酰 辅 酶 A 还 原 酶 (3-hydroxy-3-meth- ras基 因是 80年代初发现的第一十癌基因，在哺 ylglutarylCoA reductase，HMG-CoA 还原酶)是肝细 乳动物的基 因组中已发现三种类型，H—ras、K-ras与 胞合成阻固醇的限速酶 ．巍催化 HMG-CoA还原成甲 N-ras。其表达产物 P21Ras蛋白由188或 189十氨基 羟戊酸 (mevalonate．MVA，系类异戊二衙的前体)t这 酸组成 ，是具有内橱[性 GTP酶活性的G蛋白(鸟苷酸 是 内源性胆固醇合成的关键性一步 。若抑翻 HMG— 结合蛋白)，在胞浆中经翻译后修饰．转运到细胞膜内 CoA 还原酶可明显降低体内胆同醇水平． 捌，发挥信号蛋白作用 0。在调节细胞增殖分化 的行 80年代初期，人们发现启动细胞周期进入S期需 为中，其信号转导过程为 ：当生长因子等丝裂紊与具有 要胆 固醇合成的中间产物介入．进一步的研究发现 ，这 酪氨酸