第9章节 抗过敏药跟抗溃疡药.pptVIP

组胺受体 H1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌。组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，支气管平滑肌收缩，导致呼吸困难。 H2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁 组胺激动H2受体使胃酸和胃蛋白酶分泌增加。 H3受体，主要分布在中枢神经系统，参与血压、心率和体温的控制。 H4存在于免疫器官和造血细胞。 抗过敏药 抗溃疡药 H1受体拮抗剂 过敏介质阻滞剂 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物 9.1 抗过敏药 过敏介质释放抑制剂 早期第一代抗组胺药由于脂溶性较高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和中枢镇静副作用。 另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。 80年代后第二代抗组胺药选择性高，无镇静作用。 Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链叔胺（多为二甲氨基），也可以是环状叔胺 X与N 之间常见2个C原子 优点 不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体拮抗剂 双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 9.2 抗溃疡药 9.2.1 抗溃疡药的发展、分类和作用机理 由于组胺刺激增加的cAMP作用比钙离子的作用大，所以组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸的作用强；而H+/K+-ATP酶作为胃酸的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性后，可以完全阻断任何刺激的胃酸分泌。 咪丁硫脲的结构分析 组胺 –[1，4]互变异构体（近80%） –阳离子只占少部分（约3%） 研究方向 假设： –如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强 –[1，4]互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向 –通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量 甲硫咪脲 侧链次甲基换成硫原子 –形成吸电子的含硫四原子链 环上的甲基 –使环上电子云密度增加 甲硫咪脲证实了设想 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 –体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 –体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍 活性和安全性都达到临床试验的要求 甲硫咪脲 在初步的临床研究中，观察到 –肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止 1.需要一个与组胺受体相结合的碱性芳杂环或具有碱性取代基的芳环. 2.平面、极性的基团；例如西咪替丁的对应基团为氰基胍，雷尼替定为硝基脲，法莫替定则为氨基磺酰脒基，此外还有嘧啶酮，噻二唑等。这些基团都是平面的，在生理PH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键。该基团的碱性不可太强。 3.上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关，且以含硫原子链为佳。也可以是芳杂环或其他构象限制结构。 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+／K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。作用最强、选择性高，副作用小。 临床应用 治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 –较西咪替丁强5-8倍 –对胃及十二指肠溃疡疗效高 –速效和长效 比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 质子泵抑制剂作用 具有强效抗酸作用。抗幽门螺旋菌作用，与抗生素产生协同作用。 不宜长期连续使用 –长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 –可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 作业 P178，4、5、6、11 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。 优时比公司。该类药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少， 此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分重要的角色 幽门螺杆菌感染引起的胃粘膜炎症削弱了胃粘膜的屏障功能,幽门螺杆菌促进胃酸分泌增加. 1983年证实了幽门螺杆菌（Hp）在胃内的存在和它的致病性，之后的研究表明： Hp 是消化性溃疡主要发病因素 。 1978年，英国上市 诺贝尔奖摘录However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earl