第八章节杂环类药物的分析.docVIP

新疆医科大学教案续页 第八章 杂环类药物分析 PAGE - PAGE 37 - 第八章 杂环类药物的分析 教学目的和要求 一、掌握吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类苯并二氮杂卓类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。 二、本类药物中典型药物国外药典收载的鉴别和含量测定方法。 三、了解本类药物的体内分析方法。 四、通过几章具体药物的学习及各类药物分析方法的熟悉，逐渐理解并学会药物质量标准制定方法。 本章讨论化学合成的杂环类药物，选择应用比较广泛的五类杂环药物中的几个典型药物予以重点介绍：即吡啶类中的尼可刹米、异烟肼、异烟腙和丙硫异烟胺等；喹啉类中的硫酸奎宁和硫酸奎尼丁等；托烷类药物中的硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱等；吩噻嗪类中的氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和癸氟奋乃静等；苯骈二氮杂卓类中的地西泮、阿普唑仑和氯氮卓等。　　　　　　　　 第一节　吡啶类药物的分析 一、结构与性质 (一) 典型药物的结构 尼可刹米　　　 异烟肼　　 　　异烟腙???????? 丙硫异烟胺 (二) 主要化学性质 1.弱碱性　本类药物母核吡啶环上的氮原子为碱性氮原子，吡啶环的pKb值为8.8（水中）。尼可刹米分子结构中，除了吡啶环上氮原子外，吡啶环β位上被酰氨基取代，虽然酰氨基的化学性质不甚活泼，但遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，故可以此进行鉴别。 2.吡啶环的特性　本类药物分子结构中均含有吡啶环，可发生开环反应（特性反应）。尼可刹米、异烟肼和异烟腙的吡啶环α、α’位未取代，而β或γ位被羧基衍生物所取代，丙硫异烟胺的吡啶环α位被丙基取代，而γ位被硫代甲酰氨基所取代。 3.还原性 异烟肼吡啶环γ位上被酰肼取代，酰肼基具有较强的还原性，并可与某些含羰基的试剂发生缩合反应。 除此之外，各药物具有不同的取代基团，具有不同的化学性质。 二、鉴别试验 (一) 吡啶环的开环反应 1.戊烯二醛反应（Konig反应）　当溴化氰与芳香第一胺作用于吡啶环， 可形成戊烯二醛的有色喜夫氏碱类（聚甲炔染料）。这一反应不能由吡啶环单独发生，而是在溴化氰加到吡啶环，使环上氮原子由3价转变成5价时，吡啶环水解，形成戊烯二醛后再与芳香第一胺缩合而成。 本反应适用于吡啶环α、α’位未取代，以及β或γ位为烷基或羧基的衍生物。异烟肼和尼可刹米均具有此反应，而中国药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳香第一胺为苯胺。 方法 取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2. 5 ％苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。 用于异烟肼鉴别时，应先用高锰酸钾或溴水氧化为异烟酸，再与溴化氰作用，然后再与芳香第一胺缩合形成有色的戊烯二醛衍生物。戊烯二醛衍生物的颜色随所用芳香第一胺不同而有所不同，如与苯胺缩合形成黄至黄棕色；与联苯胺则形成淡红至红色。 2.二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）　在无水条件下，将吡啶及其某些衍生物与2, 4-二硝基氯苯混合，加热或使其热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。 尼可刹米、异烟肼和异烟腙等，需经适当处理，即将酰肼氧化成羧基或将酰胺水解为羧基后才有此反应。中国药典已用于异烟腙的鉴别。 用于异烟肼鉴别时，可取其乙醇溶液加入硼砂及5％2, 4-二硝基氯苯乙醇溶液，蒸干，继续加热10min，残渣加甲醇搅拌后，即显紫红色。 (二) 形成沉淀的反应 本类药物具有吡啶环的结构，可与重金属盐类（如氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾）及苦味酸等试剂形成沉淀。如尼可刹米可与硫酸铜及硫氰酸铵作用生成草绿色配位化合物沉淀。异烟肼、尼可刹米可与氯化汞形成白色沉淀。 (三)　酰肼基团的反应 1.还原反应　银镜反应：方法　取异烟肼约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。反应式如下： 2.缩合反应　酰肼基与芳醛缩合形成腙，析出结晶，可测定其熔点。最常用的芳醛为香草醛，其次是对二甲氨基苯甲醛、水杨醛等 与1,2－萘醌－4－磺酸在碱性介质中可缩合显红色，凡具有－NH2或活性－CH2－基者均有此反应。　 (四) 分解产物的反应 尼可刹米+氢氧化钠试液→加热→二乙胺臭味，红色石蕊试纸变蓝； 丙硫异烟胺加盐酸→加热→硫化氢气体，醋酸铅试纸显黑色。 (五) 紫外吸收光谱特征 本类药物的紫外特征吸收鉴别方法见表。 三、有关物质的检查 (一) 异烟肼中游离肼的检查 异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼是由制备时原料引入，或在贮存过程中降解而产生。而肼又是一种诱变剂和致癌物质，因此国内外药典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。常用的方法有薄层色谱法，比浊法和差示分光光度法。 1.薄层色谱法 中国药典对异烟肼原料和注射用异烟肼中