第二节常用的抗肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物.pdfVIP

第二节 常用的抗肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物 又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与 有关代谢物质发生特异性的拮抗作用，从而干扰核酸，尤其是DNA 的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。 它们是细胞周期特异性药物，主要作用于S 期。 5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）,是尿嘧啶5 位的氢被氟取代的衍生物，是抗嘧啶药。 【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱 氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA 的合成。另外，5-FU 在体内转化为5-氟尿嘧 啶核苷（5-FUR）后，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，故对其他各期细胞也有作用。 【体内过程】口服吸收不规则。常静脉给药。分布于全身体液，肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑 脊液内。由肝代谢灭活，变为CO 和尿素分别由肺和尿排出。 2 【不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可 致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。 【临床应用】对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛 膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 6-颈基嘌呤 6-颈嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）是腺嘌呤6 位上的-NH 被-SH 所取代的衍生物，为抗嘌呤药。 2 【药理作用】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤 代谢、阻碍核酸合成，对S 期细胞及他期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP 可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP 不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。 【体内过程】口服吸收良好。分布到各组织，部分在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无效的硫尿酸 （6-thiouric acid）与原形物一起由尿排泄。静脉注射的t 约为90 分钟。抗痛风药别嘌醇可干扰6-MP 1/2 变为硫尿酸，故能增强6-MP 的抗肿瘤作用及毒性，合用时应注意减量。 【不良反应】多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。 【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上 皮癌有一定疗效。 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX ）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）,化学结构与叶酸相似，是抗叶酸 药。 【药理作用】甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使5，10- 甲撑四氢叶酸不足， 脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA 合成（图49-4）；MTX 也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因为嘌呤环 上的第2 和第8 碳原子是由FH 携带的一碳基团（如-CHO-，=C-）所供给，故能干扰RNA 和蛋白质的合成。 4 【体内过程】口服吸收良好。1小时内血中浓度达峰值，3～7 小时后已不能测到。与血浆蛋白质结 合率为50%；t 约2 小时。由尿中排出的原形约50%；少量通过胆道从粪排出。MTX 不易透过血脑屏障。 1/2 【不良反应】较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑 制可致白细胞、血小板减少以至全血象下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药 可致肝、肾损害。 【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTX 治疗中的毒性反应， 2 现主张先用很大剂量MTX （3～5～25g/m ），以后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂，以保护骨髓正常细胞，对 成骨肉瘤等有良效。 近年发现癌细胞可对MTX 产生耐药性，主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶所致，也与MTX 进 入细胞减少等有关。 阿糖胞苷 【药理作用】阿糖胞苷（cytarabine,AraC）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，