重复经颅磁刺激与帕金森病治疗的实验分析-experimental analysis of repetitive transcranial magnetic stimulation and parkinsons disease treatment.docxVIP

目 录 前 言 1 第一部分 低频重复经颅磁刺激对帕金森大鼠行为学及纹状体 c-Fos 表 达的影响 4 中文摘要 4 HYPERLINK \l _TOC_250000 Abstract 5 材料与方法 6 结 果 9 讨 论 12 参考文献 16 第二部分 低频重复经颅磁刺激对帕金森大鼠纹状体内氨基酸类神经递 质的影响 20 中文摘要 20 Abstract 21 材料与方法 22 结 果 25 讨 论 27 参考文献 29 综 述 31 中英文缩写对照 46 攻读学位期间参与课题 48 致 谢 49 华中科技大学硕士学位论文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 PAGE 10 PAGE 10 前 言 帕金森病是一项为人们熟知的神经退行性疾病，涉及到众多神经化学通路的 传递障碍[1]。因为黑质中的多巴胺(Dopamine, DA)能神经元退行性变，使得投射 到纹状体中的发生正常功能的 DA 严重缺失。这样的生化基础导致患者产生特征 性的临床表现[2]。譬如四项运动主征：静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步 态异常。除了运动症状随病情进展严重影响患者生活、产生残疾，非运动症状如 自主神经异常、抑郁及睡眠障碍等，也成为治疗需要攻克的难点。 除了 DA 减少这样的生化表现，现在还发现锥体外系通路中投射到大脑皮质 的某些靶点也发生了病理改变，使得信息的传导通路阻滞，同样是造成 PD 各项 症状的原因[2]。这些变化可以显著改变大脑皮层的兴奋性，使之异常化，这是在 帕金森患者的皮层上经常记录到的变化[3]。 神经系统内另一类重要的神经递质——氨基酸类神经递质也在帕金森病的 发展中起着重要作用。DA 减少可以激活兴奋性氨基酸(Excitatory amino acid, EAAs)系统，EAAs 的神经毒性进一步破坏黑质及基底节区的功能。说明帕金森 病变包含的不是单一一个神经通路的病变，而是通路之间相互作用的网络发生了 异常改变。不仅如此，关于抑制性氨基酸与帕金森之间联系的研究也逐渐增多： γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid, GABA)的 B 型受体被认为可以成为帕金森 病研究的潜在靶点[4]；甘氨酸(Glycine, Gly)不仅可以结合到谷氨酸的受体上，也 能调节 GABA 的代谢[5]。 即早基因(immediately early genes, IEGs)中的 c-fos，可作为生物合成的早期 标志，是神经元活性的标志物。由于其可被第二信使激活，并调节多种影响神经 系统的靶基因的表达，在神经领域的研究非常广泛和深入。在帕金森方面，c-Fos 蛋白的表达可以是药物治疗的定位指标，也能成为药物疗效的评价指标。 1985 年 Barker 等[6]人发明了经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)技术，这成为研究中枢神经系统的一项安全、非侵入性、无痛的研究方法， 例如我们常见的运动诱发电位的测定，便要用到 TMS。经过 20 多年的发展，TMS 已经深入到神经疾病的科研、诊断及治疗的各个方面。能发出重复脉冲的 TMS 称为重复经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, rTMS)，可以改变刺激大脑 区域的皮层兴奋性：5Hz 以上的 rTMS 能加强皮层的兴奋性，而 1Hz 及以下 rTMS 则抑制皮层兴奋性[7,8]。rTMS 最多见是用于抑郁症的治疗，本课题组在该方面做 过相关报道[9]。而帕金森患病以及常伴的抑郁症状是否也能通过 rTMS 改善，成 为我们关注的问题。就目前的研究而言，对于使用 rTMS 的临床研究集中在两个 方面：1 关于运动症状的改进；2 关于长期帕金森治疗的副作用的改进。研究成 果[10]显示 rTMS 用于帕金森病方面极具潜力。2005 年，Fregni F[11]等在对过往研 究进行系统回顾和 meta-分析得出结论：rTMS 的确有效改善 PD 运动功能且作用 持久、温和。2006 年，Brusa L[12]等发现低频 rTMS 刺激辅助运动区(supplementary motor area, SMA)还能控制异动症的发展。但其具体治疗机制尚不明确。 我们在日常工作中也观察到帕金森病患者在接受 rTMS 治疗后自述症状减 轻，但缺乏多中心、大数量的临床观察数据。本课题致力于从动物实验入手，对 rTMS 用于治疗帕金森病在基因层面调节皮层兴奋性以及调节氨基酸神经递质方 面的机制加以阐释，为后续工作的开展做好铺垫。 参考文献 Braak H, Ghebremedhin E, Rüb U,