药用辅料收载分析.ppt

国际上药用辅料的管理 防止EMA,确保供应链的安全：加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（IPEC呼吁会员实行GMP）；加强销售的管理（COA、GDP）；加强用户审计。 新辅料、注射用辅料实行注册管理 已有辅料DMF管理 质量标准加强安全性和功能性指标的设置 丙二醇、甘油造假 乙醇使用：6岁以下儿童0.5% ；6-12岁5% ；大于12岁儿童10% 花生油毒性：过敏，谨慎使用 糖精：禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等） 阿斯巴甜：慎用，可导致苯丙酮酸尿症、过敏 山梨醇：可致腹泻 乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用 色素滥用：合成色素很多有毒，慎选 防腐剂超量 中国药典2010年版有关药用辅料的修、增订目标、原则 目标：附录中增加药用辅料章节（以指导药用辅料的生产、应用、管理），正文增加药用辅料的收载（收载常用辅料） 品种收载原则：国内有生产和药用注册批文，有使用；国内有生产、应用，无注册批文，有国家标准、化工标准、食品标准，外药典收载；外药典收载，国内应用前景大的新辅料；等 例1：包衣的选择和材料的应用 药物制剂包衣：糖衣、薄膜衣（有机溶剂和水分散）、压制包衣 糖衣 薄膜包衣 科学：安全、有效、功能强大。可用于片剂、胶囊、颗粒、微粉等 。? 功能：隔离、定位释药 包衣材料：聚合物（如隔离衣HPMC；丙烯酸树脂可以用于胃溶、肠溶；缓释包衣可以选择乙基纤维素、醋酸纤维素等等）、溶剂（水、有机溶剂）、增塑剂（如DEP、三醋酯等）、致孔剂、遮光剂（二氧化钛）、着色剂（如氧化铁色素和铝色素）等 薄膜衣应注意的问题 1、有机溶剂：如使用，必须检查残留。生产应注意防火、防爆和劳动保护。 2、聚合物和增塑剂：应注意有毒相关物质，如聚合物单体、以PEG为增塑剂时注意残留DEG等 3、老化：研究不同的增塑条件下老化的条件 例2 以环氧乙烷为起始原料的药用辅料 1、包括多种溶剂（如乙二醇、甘油、PEG）、表面活性剂（如吐温、司盘系列） 2、使用范围广、用量大 3、应关注EMA, DEG残留等 例3：聚山梨酯80：四国药典质量标准和2010年版标准的比较 关注点： 1、未收录供注射用标准； 2、对安全性要求更高：环氧乙烷、二氧六环等 3、存在改进：游离脂肪酸、脂肪酸组成 4、注射用：增加细菌内毒素和无菌 药用辅料与性能相关的指标FRC 原子、分子性质：分子组成、分子间作用力、分子量、分子大小、极性、真密度、离子强度、晶型等 颗粒性质：颗粒形状、孔隙率、粒径及其分布； 粉体学特性：比表面积、电荷、流动性、堆密度、粒密度、水分等 药用辅料功能相关指标取决于用途 MCC：可以作为片剂的填充剂，以增加可压性；也可以作为挤出滚圆法的赋形剂； 乳糖：可以作为片剂填充剂；胶囊的填充剂；干粉吸入剂填充剂；口崩片的填充剂 QbD：从辅料到处方设计 质量源于设计是国际的共识 可以使用软件：Design Expert, JMP 设计是序贯的：因素筛选试验、效应面设计、优化技术 影响因素筛选试验设计 因素多：可以采用析因设计（比如24）、分式析因 （ 如24-1 ）设计 我国特有正交设计（如L934）和均匀设计 国外流行Placket-Burman设计 效应面设计法 1）优化的需要；2）进行模型方程模拟的需要；3）为放大工艺、处方时设计各参数作准备；4）可以描绘效应面。 处于第二阶段 常用响应面设计方法 如何通过一定的实验设计使获得的试验结果可以有效地使响应面数学模型近似真实的设计方法。 序贯法：爬山或落底法，分为数步走，先找出最优区域，然后进一步找出该区域的响应面曲线，直至优化。 分别按数学模型是线性或二次多项式而分 常用响应面设计方法 必须是可以旋转的：可以保证各方向的精度 拟合一阶模型的设计 析因设计 单纯形设计 拟合二阶模型的设计 中心复合设计 Box-Behnken设计 RSM设计的策略 数学模型的推论：线性模型比二次模型简单，需要的试验次数少，所以一般可以先假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项式RSM设计。 实验范围：RSM设计的边界可以是球形、正方体或混合（圆柱体）的；RSM水平数：可以根据实际情况选择。 优化技术 优化过程 单效应（指标）优化 多效应（指标）优化 优化方法的选择：效应面图形、最速上升或下降法、单纯形优化 效应面的图形 通常为二次多项式模型（conic functions） 2因素模型可以是椭圆形或双曲线型 所有方程均可以转化为： 多指标效应面分析 对于效应面，可以直接通过图形分析获得优化。 这种方法直观、易行。 但如果因素多则不易进行。 1、 2因素2反向指标的效应面 通过俯视图(contour)交汇区获得。