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核磁共振方法研究瓜环与枸橼酸西地那非相互作用 　　摘 要 利用.1H NMR技术、电喷雾质谱、红外光谱以及紫外吸收光谱法等手段研究了瓜环［n］（n＝7,8）与枸橼酸西地那非的相互作用。结果表明： 枸橼酸西地那非与两种瓜环都形成了1∶1的包结配合物, 但是其配合物的作用模式随瓜环的大小而不同。通过计算得出瓜环［n］（n＝7,8）与枸橼酸西地那非的包结常数分别为958和1530 L/mol, 说明瓜环对枸橼酸西地那非具有潜在的缓释作用。 　　关键词 瓜环； 枸橼酸西地那非； 包结配合物； 作用模式； 核磁共振技术 　　 2011-07-27收稿；2011-09-23接受 　　* E-mail: zdp@zzu.省略 　　1 引 言 　　超分子药物化学是超分子化学在药学领域的新发展。该领域研究活跃, 发展迅速, 是一个充满活力的新兴交叉学科领域[1,2]。瓜环（Cucurbit[n]urils, n＝5～8, 10, CB[n]）[3～6]作为一类新型具有特定内腔的穴状化合物已成为超分子药物化学中备受关注的新主体化合物, 在药物的转运、吸附或缓释、定点靶向给药、改善药物的药代动力学性质、提高生物利用度和疗效等方面应用广泛[7～10]。 　　枸橼酸西地那非（Sildenafil citrate, SCT）的化学名称是1-[4-乙氧基-3-[5-（6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶）]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐（图解1）, 是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物, 对治疗阳痿有特殊效果, 其疗效和安全性已被广泛证实。由于其半衰期较短, 使患者受到药效时间的局限[11]。 因此,需要采用缓释和控释技术以延长其药效。本研究运用核磁技术[12]、电喷雾质谱、红外光谱、紫外吸收光谱[13]等方法对CB[7]和CB[8]与SCT的相互作用模式进行了系统的研究, 为开发更多潜在的药物缓释剂奠定了理论基础。 　　图解1 瓜环[n]（n＝7,8）和枸橼酸西地那非的结构示意图 　　Scheme 1 Structures of cucurbit[n]uril（CB[n]）（n＝7,8） and sildenafil citrate （SCT） 　　2 实验部分 　　2.1 仪器与试剂 　　1100 Series LC/MSD Trap液-质联用仪（美国Agilent公司）；Nicolet NEXUS-470型红外光谱仪, KBr压片（美国Thermo Electron公司）； AVANCE Ⅲ400 MHz超导核磁共振仪（D?2O为溶剂, 以溶剂峰定标, 瑞士Bruker 公司）；UV2550紫外-可见分光光度计（日本Shimadzu公司）。 　　瓜环[17]及枸橼酸西地那非为本实验室自制；氘代水购自Aldrich公司, 其它试剂均为分析纯。 　　2.2 固体混合物及包合物的制备 　　按照SCT与瓜环的物质的量为1∶1的比例称取混合物两份, 一份加水振荡使之完全溶解, 并于室温下搅拌30 min, 蒸干, 得包结物; 另一份于玛瑙研钵内混合研磨均匀, 得固体混合物。 　　2.3 核磁共振谱和紫外吸收光谱的测定 　　采用摩尔比法即固定客体的浓度, 加入不同量的瓜环, 配制一系列不同物质的量之比的溶液（1∶0, ?1∶0.5, 1∶1, 1∶1.5, 1∶2）, 室温下测定上述溶液的.1H NMR谱。 　　分别称取20 mg SCT配制成3.0×10 　　?Symbolm@@ 4和6.0×10 　　?Symbolm@@ 4 mol/L溶液, 并分别配制6.0×10 　　?Symbolm@@ 5 mol/L CB[7]溶液, 1.2×10 　　?Symbolm@@ 4 mol/L CB[8]溶液。量取1.0 mL SCT溶液于10 mL容量瓶中, 加入不同量的瓜环溶液, 用水定容，配制成系列不同主客体物质的量比的溶液, 待作用达到平衡后, 在室温下测定其紫外吸收光谱。 　　3 结果与讨论 　　3.1 SCT与CB[7]、CB[8]相互作用体系的.1H NMR谱图分析 　　图1A为SCT与CB[7]在物质的量比为1∶0, 1∶0.5, 1∶1时的.1H NMR谱图。与SCT的谱图比较, 随着CB[7]量的逐渐增加, 质子H?8, H?9, H??10, H??10′, H??11, H??11′, H??12, H??12′, H??13和H??13′的化学位移均不同程度向高场移动, 表明这些质子进入到CB[7]的空腔内; 而H?7, H??14及H?2, H3, H4, H?5向低场移动, 说明它们受端口羰基的去屏蔽效应而处于瓜环端口外侧。在