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模块分析法解密复杂疾病和药物作用机制新策略 　　[摘要]大部分复杂疾病并不是由单个致病基因引起的，药物作用于疾病网络的多个靶点，产生协同效应，从而干预疾病的发生和发展。与作用于单个分子或通路的传统方法不同，高通量数据构建的疾病药物靶点网络形象地展示了药物、靶点和疾病之间的复杂关系。但此类网络通常极为复杂，为了降低分析的复杂性，必须对大网络进行分解，识别出模块结构。该研究从模块的概念、结构和识别方法、疾病药物模块识别的重要性及应用4个方面对模块分析法的框架进行了概述。模块分析法以一个全新的视角来解密药物干预复杂疾病的机制，为揭示多组分多靶点药物作用机制提供了新思路和新途径。 　　[关键词]药物靶点网络；模块分析法；复杂疾病；多组分多靶点药物 　　当前药物研发已经从传统的“一个药物，一个靶点，一种疾病”的单靶点理念向多靶点药物治疗??方向转变。基因组学、蛋白质组学及代谢组学等各种高通量组学技术的不断进步，以及网络生物学、网络医学、网络药理学、系统药理学等新概念的提出为多组分多靶点协同作用的药物研究注入了新生力量。与针对单个分子或通路的传统方法不同，网络药理学能够整合多种数据来源，用网络形象地表示药物、靶点和疾病之间的复杂关系，其中节点表示基因、蛋白、小分子、药物、疾病或其他生物实体，边则表示节点之间的关系，如直接的物理相互作用、激活、抑制或共调解等，边可以是有向或无向，有权重或无权重的。复杂疾病的发生、发展与一系列相互作用的基因或蛋白相关，大部分复杂疾病并非是由单个致病基因引起的。药物作用于多个靶点，而这些靶点都存在于一个复杂网络中，因此药物的效果，无论是治疗作用还是副作用，都是干扰这个复杂的靶点网络的结果[1]。在多数情况下，抑制一个靶蛋白并不会引起整个表型的改变，甚至有可能激活疾病系统中的另一个相关蛋白从而保护系统功能的稳定性，最终导致药物失去功效或产生毒副作用[2]。因此，在网络背景下去研究药物与多个靶点之间的关系，有可能系统地揭示药物作用机制，从而产生治疗复杂疾病的新策略。 　　那么，应该如何去分析这样一个全局的疾病药物靶点网络？在系统生物学中，运用各种数学模型和算法对模式生物分子网络，如蛋白质相互作用（PPI）网络、代谢网络、转录调控网络等进行分解，识别出模块化结构（modularstructure），这种分析模式为研究疾病药物网络提供了一个新的途径和切入点，不仅能降低网络分析的复杂性，而且探索模块化结构是理解生物系统复杂性的关键因素[3]。近年来模块的识别倍受人们关注，涌现出大量的网络分解或模块识别方法。本研究现将模块分析法相关知识及其在复杂疾病药物靶点网络中的适用性及应用情况作一概述。 　　1模块结构的概念与定义 　　复杂网络有一个非常重要的特性――模块性（modularity）。在不同生物系统中，模块性是一种普遍存在的现象[4]。目前，文献中对模块性还没有明确的定义。简单地说，模块就是部分（parts），其存在于分子、细胞、形态学等各个不同的水平[5]。不同的研究者又对模块定义进行延伸，提出了许多种不同的模块。Winther[5]认为有3种不同理论类型的模块：结构模块（structuralmodules）、发育模块（developmentalmodules）和生理模块（physiologicalmodules），不同领域的专家倾向于关注其中某一类型。还有研究者提出从拓扑结构、信息理论、基因上位的观点来研究模块性，生物模块的识别通常是基于功能的、进化的、或拓扑结构的标准[6]。1999年Hartwell提出了功能模块（functionalmodules）的概念，是指由许多不同的分子组成的，在功能上和形态上相对独立的实体[7]，这些功能来源于其组成部分（蛋白质、DNA、RNA和小分子）之间的相互作用。Barabási等在网络医学（networkmedicine）中提出，与疾病相关的基因会聚集成疾病模块（diseasemodules），疾病通常是一个特殊的功能模块崩溃的结果，暗示了功能模块也是疾病模块[8]。模块代表成群的网络节点，其在网络拓扑结构上表现为模块内部的节点连接比较稠密，模块之间的节点连接比较稀疏[9]；在功能上，分子网络的模块常常能够编码细胞功能，许多细胞功能都是通过功能模块来执行的[7]。此外，由于背景网络的类型不同，文献中还出现了许多与模块概念相似的名词，如亚网络或子网络（subnetworks）[10]，蛋白质复合物（proteincomplexes）[11]，模体（motifs）[12]，基本流量模式（elementaryfluxmodes）[10]，和社团结构（communitystructure）[13]等，这些亚结构对理解网络拓扑结构和动力学具有重要意义。 　　2模块结构和识别