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糖尿病周围神经病变发病机制及诊治研究进展 　　【关键词】糖尿病周围神经病变；发病机制；诊断；治疗 　　中图分类号：R587.2 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn2015.03.026 　　糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者最常见的慢性并发症和致残因素之一，资料显示其发病率可高达50%～80%，其中30%～40%为无症状者[1]。DPN的类型包括全身对称性多发性神经病变、局灶性单神经病变、非对称性多发局灶性神经病变及多发性神经根病变等，其中以全身对称性多发性神经病变最为多见[2]，患者发病后可出现麻木、疼痛、痛觉过敏、肌无力或萎缩等，给患者生活质量造成极大影响。深入研究DPN的发病机制，对推动其临床诊断与防治进程具有重要意义，本文就近年来有关DPN的发病机制及诊治研究进展综述如下。 　　1发病机制 　　1.1多元醇通路学说醛糖还原酶（AR）是神经组织中葡萄糖代谢的限速酶，持续的高血糖状态激活多元醇通路的同时，也促进了AR活性的增高，葡萄糖在高活性AR的作用下转化为果糖和山梨醇，两者大量沉积和堆积于神经组织内，具有强亲水性的山梨醇引发周围神经细胞水肿、变性或坏死；另一方面大量沉积的果糖和山梨醇影响神经组织对肌醇的摄取，使得Na?K?2ATP酶活性降低，导致神经细胞正常生理功能紊乱、神经传导速度减慢。此外，过度激活的多元醇通路还会通过损害胞质中的还原型辅酶Ⅱ（NADPH）和谷胱甘肽（GSH）而导致神经细胞更容易受到自由基的损伤。国内外研究表明，采用AR抑制剂依帕司他[3]、折那司他[4]治疗糖尿病模型大鼠效果明显，认为AR活性的增高可影响神经元细胞蛋白mRNA及神经营养因子受体的表达，同时可降低AR活性，提高Na?K?2ATP酶活性和坐骨神经传导速度，从而减少神经细胞损伤并促进其恢复。 　　1.2非酶促蛋白质糖基化（AGEs）途径AGEs正常生理情况下形成较慢，但持续高血糖时活性氧抑制甘油醛3磷酸脱氢酶（GAPDH）活性并引起磷酸丙糖生成增多，造成AGEs的生成增加，AGEs与其特异性受体ARGE结合后引发一系列级联反应并激活下游通路，最终导致组织结构和功能蛋白受损，当AGEs在周围神经不断形成和累积时则可导致神经细胞缺血缺氧性损害，而抑制AGEs/ARGE轴能明显缓解DPN[5]。此外，AGEs还直接参与修饰神经组织及微血管组织结构蛋白。研究表明无论是糖尿病患者还是糖尿病模型大鼠的周围神经组织中，AGEs的表达和分布明显增加，其累积与DPN的发生发展密切相关[6]。 　　1.3氧化应激当机体受到外界有害刺激时产生活性氧和活性氮自由基等高活性分子，因此机体氧化与抗氧化系统紊乱，继而引起组织细胞损伤，氧化应激既可直接损害神经细胞，也能通过多元醇途径、AGEs途径等间接损伤神经元及轴突。当持续高血糖状态时机体产生氧自由基增多引起氧化应激，继而通过多种途径、多环节导致神经细胞结构和功能受损以及营养障碍，促进DPN的发生。研究表明糖尿病模型大鼠坐骨神经中丙二醛（MDA）明显增高，而谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）水平明显降低，提示由氧化应激导致机体损伤机制明显增加[7]。国外研究发现氧化应激可降低三羧酸循环酶活性，从而阻断糖酵解和三羧酸循环，最终引起2型糖尿病患者远端外周神经功能障碍[8]。 　　1.4血管障碍学说研究发现在糖尿病早期的神经纤维束膜内已经存在毛细血管损伤，长期持续的高血糖状态下，血管胶原与结构蛋白发生非酶性糖基化，毛细血管内膜和基底膜增生增厚，通透性增高，加速神经组织损伤，严重时可导致血管管腔狭窄、血流阻滞或血栓，造成神经组织缺血缺氧而导致DPN的发生和进展[9]。另一方面糖尿病患者微血管血小板聚集，红细胞脆性增大，血凝成分增多，血液处于高凝状态，容易引起血管阻塞而加重组织缺血缺氧。此外，研究发现血管活性因子如一氧化氮（NO）、内皮素（ET）和前列环素（PGI2）等与DPN的发生密切相关，糖尿病合并DPN患者血清中NO水平明显低于正常者，而AGE水平则明显增高，提示NO的下调与DPN的发生发展关系密切[10]。 　　1.5其他其他学说也被认为可能与DPN的发生有关，包括免疫学说、脂代谢异常、神经营养因子缺乏学说、Schwann细胞学说[11]等，但仍需进一步深入研究来加以证实。 　　2诊断 　　目前临床上针对DPN的诊断仍缺乏统一的标准，不同的检测方法所获得的诊断结果不一，而国内外经诊断后的DPN的发生率也有所差别，归纳起来主要有以下几点。 　　2.1定量感觉检查（QST）感觉进行性减退或丧失是DPN的重要指标，QST是通过检测感觉神经反应来评价感觉病变的特征与程度，也常常被视为评价DPN临床防