8-蛋白质结构与功能2002.pptVIP

复旦大学生物化学系 黄伟达 为什么研究蛋白质的结构与功能 对蛋白质结构和作用机理的深层次理解 对蛋白质结构进行改造的基础 对蛋白质功能的控制 随心所欲创造具有新功能的蛋白质 蛋白质结构与功能研究方法 X-Ray衍射 NMR (核磁共振) Molecular Modeling Mutation/Function (分子生物学) 1、免疫体系中分子间的识别机制 2、DNA与蛋白质的相互作用 3、蛋白水解酶与疾病 4、膜蛋白、受体与信号转导 5、酶抑制剂与药物开发 6、新技术与新方法 1. 免疫体系分子的相互识别 Helper T cell是免疫体系的关键细胞 Killer T Cell是保卫我们的主要战士 2.蛋白质与DNA的相互作用 核小体上DNA与组蛋白的接触点 核小体上的DNA碱基组成分布 HLH结构特征 Leucine Zipper蛋白的剪刀型结合模式 Zinc-finger蛋白结构特征 研究蛋白在DNA上的结合位点的Foot Printing 3.蛋白水解酶与人体疾病 细胞内蛋白质有确定的寿命Proteosome是蛋白质降解的专业机构 血栓形成与消除 Life Cycle of Influenza A virus A型流感病毒的H抗原蛋白的结构域 AIDS病毒生活史 癌细胞的转移需要蛋白水解酶的帮助 4.膜蛋白、受体与信号转导 白介素-6的信号转导 5. 酶抑制剂与药物开发 真正意义上的抗流感病毒药物 金刚烷(Amantadine)的结构 作用于DNA聚合酶的抗病毒药物 病毒DNA聚合酶的抑制剂，真核生物的DNA聚合酶不敏感 抗AIDS病毒的药物（I） 核苷类抗AIDS药物作用原理 HIV protease 抗AIDS病毒的药物（II） 作用于AIDS病毒专有的蛋白水解酶 计算机辅助药物设计是新药研发的制高点 抗病毒感染药物的开发 抗癌药物的研究动态 化疗（Chemotherapy）药物 抗转移药物 单克隆抗体药物 血管生成抑制药物 免疫增强药物 增敏药物 基因治疗 肿瘤疫苗 PEG化的Asparaginase, 等 化疗药物讲究靶向特异性 MMP inhibitor cdk2/cdk4 inhibitor, EGFR/K Inhibitor Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor Glycinamide Ribonucleotide formyl transferase (GRFT) inhibitor telomerase inhibitor appotosis blocker inhibitor artemisinin(蒿素), 等等 6. 新方向与新技术 1、Proteomics 2、Protein chips 3、Display / molecular evolution engineering 4、Two-hybrid system 5、Gene knockout mice What is Proteomics? 蛋白质芯片筛选新药的原理 Phage Display的原理 经典的DNA芯片数据 DNA芯片的操作过程 利用半导体技术的DNA芯片 Surface Plasmon Resonance 原理 常利用蛋白质数据库 //www.espasy.ch/swissmod/ /// ///pdb/ FGF的信号转导 几条信号转导途径 返回 5 酶抑制剂与药物开发 Zanamivir Sialic acid GS4104 真正意义上的抗流感病毒药物 作用于Matrix Protein 2 (M2) 蛋白 Amantadine结构 抗病毒药物 抗AIDS药物I 核苷类药物作用原理 HIV protease Viracept (Nelfinavir, Agouron, 1998) Crivivian (Indinavir, Merck, 1997) Invirase (Sequinavir, Roche, 1995) Norvir (Ritonavir, Abbot, 1997) 抗AIDS药物II 特别适合抗结核病，抗爱滋病毒等药物的研发 Aspirin(水杨酸)的作用靶位COX1和COX2 计算机设计的Celecoxib只抑制COX2 抗病毒感染 抗癌药物研究动态 返回 抗癌药物研究动态 返回 新研究方法与技术 Proteomics 什么是生物芯片技术？ 以微点阵排列技术（Microarray Technology）将生物大分子固定到适当的固体载体上，方便各种生化和分子生物学的操作。 生物芯片技术 受体、酶的微点阵 与中草药抽提物反应后再与受荧光标记的配体或底物结合 以激光进行检测 不