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轴蛋白在骨关节炎中作用机制及研究进展 　　【摘 要】 轴蛋白是一个构架蛋白，其传导信号的方式主要是与Wnt信号转导途径中的许多相关成员结合形成复合体。近年来发现轴蛋白为抑制因子，能通过下调β-连环蛋白（β-catenin）水平来调节关节软骨的成熟、增殖分化以及凋亡。β-catenin作为Wnt信号通路中的重要成员，而轴蛋白作为Wnt信号通路的负调节因子，将为骨关节炎的诊断和治疗提供新的思路和有效的方法。 　　【关键词】 骨关节炎；轴蛋白；Wnt/β-catenin；软骨细胞；综述 　　骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的关节疾病，主要损害关节软骨，继而累及整个关节组织，并最终发生关节软骨退变、纤维化以及整个关节面的损害[1]。目前其发病机制仍不是很清楚，不能从根本上为患者解除痛苦。近年来，大量实验研究证实，维持Wnt信号通路中β-连环蛋白（β-catenin）的稳定与OA的发生和调控有着密切的关系，并与关节软骨细胞分化、成熟及凋亡有很大相关性[2]。轴蛋白（Axin）作为调节蛋白在Wnt信号转导途径中起负调节作用，进而Axin可以在Wnt信号通路中通过不同的作用位点调节β-catenin的磷酸化和稳定性来维持软骨细胞的稳定。本文将对Axin通过Wnt/β-catenin的调节来维持软骨细胞平衡进行综述。 　　1 Axin的生物学特性 　　Axin基因是1997年从一种称为Fused的小鼠突变株中克隆得到的[3]。Axin在体轴形成过程中起着负调节作用，有研究把Axin注射于蟾蜍的胚胎中，在胚胎发育中出现了体轴缺失现象[4]，进而证明了这一观点。很多实验研究都证实了Axin在不同物种中普遍存在，且?V泛表达于五脏、脑、甲状腺、睾丸和骨骼肌等不同组织，进而调节控制着许多生命过程。Axin可位于胞膜、胞质及胞核中，Axin具有多个固定保守的结构域，其中最重要的几个功能结构域的磷酸化位点高度保守，能与Wnt信号通路中许多成员相互结合来调节β-catenin[5]，如肿瘤抑制因子肠腺息肉瘤蛋白（APC）结合区域、酪蛋白激酶（CKI）结合区域、糖原合成激酶（GSK-3β）结合区域、β-catenin结合区域等。 　　2 Wnt/β-catenin信号通路 　　Wnt是一个富含半胱氨酸的分泌型配体家族，科学家是在对果蝇极性发育和爪蟾的胚胎体轴形成研究中发现这一信号通路的。目前研究发现，Wnt蛋白至少参与3条信号途径，分为经典通路和非经典通路，其中Wnt/β-catenin信号被称为经典信号通路，直接影响细胞的增殖分化，是Wnt信号通路中影响细胞信号传导的一个必不可少的途径[6-7]。 　　Wnt/β-catenin信号通路调节着关节软骨细胞的成熟、增殖分化以及凋亡来维持关节软骨的正常生长，对关节软骨细胞的稳定具有重要作用，如果这种平衡被打破，将会导致OA的发生[8]。目前的研究认为，Wnt/β-catenin信号通路的失衡可能是导致骨关节软骨破坏的重要原因，Wnt/β-catenin信号通路也是影响软骨细胞生长重要的信号通路[9]。Delgado等[10]在研究对比OA和骨折患者中发现，OA患者软骨细胞培养液中细胞核内的β-catenin要比骨折患者多。Zhu等[9]研究Wnt信号通路直接激活成年小鼠软骨细胞的β-catenin基因，发现软骨细胞提前进行了分化，而且出现了OA样改变；另外Zhu等[11]抑制转基因鼠β-catenin信号通路后发现仍出现OA样改变；Yuasa等[8]特异性地抑制Wnt/β-catenin信号通路后发现，基质金属蛋白酶（MMP）-3和MMP-13的基因表达增高，并且加强了白细胞介素-1β（IL-1β）的效应，加速关节软骨细胞凋亡而增加关节软骨继续破坏。这些实验研究证明，激活Wnt/β-catenin信号通路能加快软骨细胞分化速度，导致软骨肥大和破坏，进展为OA；抑制Wnt/β-catenin信号通路能导致软骨细胞凋亡和降低细胞分化速度，导致骨质减少和关节软骨破坏，进一步会发展为OA。因此，细胞中β-catenin的水平对软骨细胞生长具有重要作用，而细胞中β-catenin的水平取决于Axin的调控，由此可猜想Axin通过Wnt/β-catenin信号通路间接对软骨细胞生长的调控、对OA发生发展的重要作用，所以想要明白Axin在OA中的作用机制首先得研究Axin对β-catenin的作用机制。 　　3 Axin对β-catenin的作用机制 　　大量实验研究证实，Wnt/β-catenin与OA的发生发展有重要的联系[12]。Axin作为构架蛋白，通过Wnt信号通路中多个结构域调控细胞的增殖、分化与凋亡，影响细胞软骨的改变。所以Axin对OA的作用主要取决于对β-cat