治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标.docVIP

发布日期 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标 作者 王水强 部门 正文内容 审评四部审评八室? 王水强 ??? 摘要：在治疗急性缺血性脑卒中药物的临床试验中，试验设计与观察指标的设置非常重要。本文对试验设计和观察指标进行了简要介绍。??? 关键词：急性缺血性脑卒中，药物临床试验，试验设计，观察指标。 ?缺血性脑卒中为严重脑血管疾病之一，常常可导致患者遗留语言、感觉或运动功能障碍，严重者则可危及生命。其病程分为急性期（1～2周）；恢复期（2～6个月）；后遗症期（6个月以后）。?对于急性缺血性脑卒中患者，其诊治重点是根据发病时间、临床表现、病因等进行综合考虑，结合患者全身状态实施个体化治疗，在超急性期和急???期采取积极、合理的治疗措施尤为重要，主要治疗措施包括以下几个方面：改善卒中灶脑组织的血液循环、脑保护以减轻脑损伤的速度和程度、脱水降颅压减轻脑水肿等。?改善脑组织血液循环，恢复或改善缺血脑组织的灌注是急性缺血性脑卒中的治疗核心，主要包括以下治疗措施：（1）血压管理；（2）溶栓（ rtPA、尿激酶）；（3）降纤（巴曲酶、降纤酶）；（4）抗凝： 抗凝目的主要是防止脑梗死的早期复发、血栓的延长 及防止阻塞远端的小血管继发血栓形成，促进侧枝循环，常用药物为口服抗凝药、低分子肝素；（5）抗血小板：阿司匹林等；（6）扩容升压，改善局部血液供应；（7）其他：扩血管。?FDA已批准tPA用于急性缺血性脑卒中的溶栓治疗。依达拉奉（自由基清除剂，神经保护药物）、阿加曲班（选择性凝血酶抑制剂）已在日本获准生产，用于治疗急性脑梗塞。胞磷胆碱是一种安全的药物，有些国家已批准用于治疗急性缺血性脑卒中，基于在美国进行的4项口服citicoline 的临床试验，荟萃分析显示有一定疗效。?目前，尚没有任何一种药物单独应用即可完全解决脑卒中的所有问题，治疗缺血性脑卒中必须采用综合治疗，既要努力改善脑组织血液供应，又要根据需要予以脱水降颅压等对症治疗。药物治疗仅仅是卒中治疗的一部分，临床试验仅在适当基础治疗的情况下才能进行。由于该适应症现有治疗的特点，对拟用于急性缺血性脑卒中的新药，在进行临床试验时，需要特别注意试验设计、观察指标等。一、试验设计：根据试验目的，如治疗、预防、疗效和/或安全性评价，进行相应的试验设计。原则上，对于治疗性临床试验，为客观评价新药疗效、安全性，减少偏倚，最好采用随机、盲法（双盲或单盲）、平行组对照设计。如：（1）在标准治疗的基础上，以安慰剂为对照，观察新药的临床疗效、安全性；（2）以急性缺血性脑卒中患者为受试人群，以阿司匹林为对照药，观察西洛他唑（Cilostazol）治疗3个月时的功能结局、预防卒中再发的疗效及出血并发症的安全性；（3）以急性缺血性脑卒中患者为受试人群，比较经典t-PA溶栓治疗（0.9mg/Kg，60分钟内静脉滴入） 与一种低剂量较长时间给药方法（0.8mg/Kg，90分钟内静脉滴入）的疗效、安全性。?急性缺血性脑卒中的治疗为综合治疗。在临床试验中，应本着科学、合理、伦理的原则，尽可能保证患者不会因参加试验而延误治疗，影响预后。根据拟研究药物的特征，应选择合适的人群作为受试者，在标准治疗的基础上给予受试药物/对照药物/安慰剂，观察药物疗效、安全性。在以急性期患者进行试验时，对于无溶栓禁忌症者，标准治疗应包括现有的静脉或动脉内溶栓治疗。?在治疗急性缺血性脑卒中的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，应根据试验药物的具体情况确定用药疗程，如溶栓药物Rt-PA、神经保护剂依达拉奉的给药疗程不可能相同。治疗急性脑卒中的目的是减轻神经损害，改善认知、运动等功能。由于神经功能的恢复、稳定需要较长时间，为观察药物疗效、安全性，了解药物对神经功能恢复的影响，观察随访的时间较长，一般以开始治疗后第90天作为疗效评价的关键时间点。?为避免偏差，对于两个治疗组的所有病人，应保证早期（非药理的）医疗标准和康复治疗措施的标准化和具有可比性。在临床研究中，可能会影响治疗结果的所有特殊治疗，应记录至90天（或最后一次评价点）。应进行与该人群常规应用的药品（如抗高血压药物，ASA，肝素，香豆素）的相互作用研究。?二、疗效观察指标?为评价治疗急性缺血性脑卒中的药物，在制订临床试验方案、确定哪些指标可用作主要终点时必须特别慎重。虽然最常用的终点指标为卒中3个月后患者的功能状态、残疾程度，但在不同的临床试验中也有使用其他终点指标者。?临床试验的终点指标，应根据试验类型、试验目的进行合理选择。经查询Clinicaltrials.gov，目前，国际上有多项治疗急性缺血性脑卒中的临床试验正在进行，不同试验的观察指标也并不相同，现汇总分列