【疾病名】小儿糖尿病肾病.PDF

【疾病名】小儿糖尿病肾病 【英文名】pediatric diabetic nephropathy 【别名】小儿糖尿病性肾病变；小儿糖尿病性肾病 【ICD 号】N16.3* 【病因和发病机制研究的进展】 1.病因研究进展 2.发病机制研究进展 多数研究表明糖尿病肾病 (DN)的发生，实际上是多 种细胞因子、生长因子以及激素等对过高血糖的综合反应结果。了解这些改变 是DN早期诊断及治疗的关键。 (1)糖代谢异常：高血糖状态下，肾组织易于受损。 ①表现为： A.高糖可刺激肾组织细胞葡萄糖转运的主要载体葡萄糖转运子 1(glu-cose transporter 1，GluT1)表达，促进葡萄糖进入细胞内。而细胞内高糖诱导的各 种损伤介质如 IGF-1、TGFβ1、PDGF、AngⅡ、糖皮质激素及低氧等反过来又可 刺激 GluT1 表达增强它的活性，促进更多的葡萄糖进入细胞内，形成恶性循 环。 B.存在肾组织细胞膜胰岛素受体数目和亲和力的增加，导致肾组织糖原储 存和葡萄糖利用增加，产生许多中间代谢产物。 ②高糖与这些中间代谢产物可通过以下几种途径损害肾脏。 A.非酶糖基化：葡萄糖可以在非酶条件下通过化学反应如 Schiff碱基反 应，共价相连于蛋白质游离的氨基团上，然后经异构化形成稳定的酮胺链结合 物，即Amadori产物。后者再经过一系列反应，形成一种复杂稳定的分子结 构，即晚期糖基化终末代谢产物(AGEs)。肾小球系膜细胞上有AGEs受体，AGEs 与系膜细胞上特异性受体结合后，能增加系膜细胞对细胞因子的释放和细胞外 基质的产生，进而导致肾小球肥大和系膜细胞硬化的发生。 B.多元醇通路的激活：当血糖持续升高超过了糖原合成和葡萄糖氧化能力 时可以激活醛糖还原酶(aldose reduc-tase，AR)，葡萄糖在AR作用下转变为 山梨醇，在山梨醇脱氢酶作用下转变为果糖。过多的山梨醇和果糖引起细胞内 高渗状态，导致细胞肿胀破坏 。另外，还可引起细胞内肌醇(MI)减少，磷酸肌 醇(PI)合成受限，进而Na＋-K＋-ATP酶活性下降，扩血管前列腺素类物质产生 增加，最终引起血流动力学异常。更重要的是，多元醇通路的激活可产生大量 的辅酶 NADH ，后者促使二羟丙酮磷酸 (DHAP)向 Sn-葡萄糖-3-磷酸 (Sn-GSP)转 变，促进二酯酰甘油 (DAG)产生，参与蛋白激酶 C (PKC)激活途径。 C.蛋白激酶 C (PKC)的激活：PKC 一经激活，便产生多种短期或长期的生物 效应。PKC 能够调节血小板的粘附、聚集与分泌功能，刺激血管 内皮细胞Von W illebrand因子的生成，从而促进了糖尿病血管病变的高凝、低纤溶和高血液 粘度 的形成。 (2)脂代谢紊乱 ：糖尿病患者除主要表现糖代谢紊乱外，常有脂代谢紊乱 。 在实验性糖尿病模型 中，可发现大量脂质在肾小球沉积，并与肾小球损害程度 相一致。特异性降脂治疗如 HMG-CoA还原酶抑制剂或低脂饮食可防止或逆转 DN 的进展，提示脂代谢紊乱是 DN的一种独立危险因素。 脂代谢紊乱促进肾小球硬化的机制包括 ： ①肾内脂肪酸结构改变，致肾内缩血管活性物质释放，升高肾小球毛细血 管 内压 。 ②高脂血症增加血浆粘度和红细胞刚性，改变肾小球血液流变学等。 ③最近，有关富含胆固醇 LDL，经氧化和糖化代谢途径发生改变，清除降 解减少，经单核细胞和巨噬细胞等清道夫途径清除增加，促进单核/巨噬细胞释 放多种细胞因子和生长因子如 PDGF-B、IL-1及TGFβ，进一步促进肾小球硬 化。 ④晚近 ，有学者报道 ，胆固醇合成过程 中许多中间代谢产物如甲羟戊酸可 直接激活 NF κ-B、PKC 等，诱导 ET-1、TGFβ 等表达。动物实验显示，即使在 没有降低胆固醇情况下，给予 HMG-CoA还原酶抑制剂亦可延缓 DN的发展，其机 制之一就是可降低这些中间代谢产物的产生。 (3)高血压：在DN早期，尽管肾脏已有损害，患者血压往往并不高。但糖 尿病过程 中高血压常常加速 DN的发生和进展，使血压进一步升高，形成恶性循 环，高血压亦是 DN一个独立的危险因素，其机制主要是影响肾小球血流动力 学。晚近 的研究发现糖尿病状态下，肾小球入球小动脉平滑肌细胞 GluT1 基因 与蛋白转位存在明显异常，细胞内葡萄糖转运减少、能量代谢出现障碍，平滑 肌细胞张力下降，进一步加重肾小