非激素依赖性前列腺癌的蛋白组学研究和分子靶向研究-天津医科大学.DOC

1.推荐奖种 中华医学科技奖 2.项目名称 非激素依赖性前列腺癌的蛋白组学研究和分子靶向研究 3.推荐单位或推荐科学家 天津医科大学 4.推荐意见 该研究在成功构建雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌动物模型基础上，分选鉴定前列腺癌肿瘤干细胞，应用国际领先的SALIC蛋白组学技术和基因芯片技术分析雄激素非依赖性前列腺癌信号调控网络。应用分子生物学技术证实YAP1调节肿瘤干细胞的生长，雄激素受体抑制YAP1和PAK2蛋白的表达，YAP1，Neurotensin和PAK2蛋白调节激素非依赖前列腺癌细胞的生长和侵袭，并初步揭示靶向蛋白参与调节激素非依赖前列腺癌发生发展机制的作用。 该研究共发表文章20篇，SCI收录20篇。获得国家发明专利2项。 此项研究是由涵盖三甲综合医院和二甲及中医医院等多家医院联合开展，多个身份的泌尿外科同事合作完成的研究成果，并且在包括齐鲁医院，河北医科大学第二医院等在内的国家十余家大医院和天津医科大学第二医院中得到了推广应用，调查了三甲综合医院前列腺癌去势治疗后出现的激素非依赖前列腺癌患者的资料和检验病理组织中YAP1,PAK2与Neurotensin的表达，证实与激素非依赖性前列腺癌的发生发展相关，可以作为诊断靶标作为临床诊断激素非依赖性前列腺癌的辅助诊断提供依据。具有巨大的临床推广价值和社会效益。 同意申报中华医学科技奖。 5.项目简介 前列腺癌是欧美男性最常见的恶性肿瘤，并且是造成男性肿瘤死亡的第二大原因。而且几乎所有前列腺癌患者的死因归根结底都是由于现有的医学手段不能有效控制和治愈非激素依赖性前列腺癌，肿瘤出现转移性进展而最终导致患者死亡。因此，研究和开发非激素依赖性前列腺癌的早期诊断、新预防措施和新治疗方法是解决问题的关键。这也是国际泌尿外科学界研究的难点和热点。本研究的意义就在于揭示导致非激素依赖性前列腺癌形成的原因，筛选特异性的标记分子，开发新的诊断试剂盒和研发新的靶向治疗方案。课题以国际合作的形式，应用国际先进的蛋白组学UPLC-MS/MS技术，了解调控前列腺癌细胞转移行为的信号网状系统，并发现与非激素依赖性前列腺癌相关的细胞膜和细胞内靶向分子。在此基础上，开发可用于非激素依赖性前列腺癌和转移性进展的诊断芯片或试剂盒，并进一步探讨分子靶向治疗瘤苗的研制。课题前期应用前列腺癌激素依赖细胞系LNCaP建立了裸鼠原位前列腺癌肿瘤模型（已发表相关文章）。并采用人体前列腺癌组织标本，通过原代培养和组织块培养后，接种于免疫缺陷的SCID小鼠肾被膜下，并给予雄激素补充治疗，维持小鼠体内的雄激素水平，待成瘤后分别种植于小鼠肾被膜和小鼠前列腺前叶原位，经过3次重复种植后，该方法即获得成功，并以此为基础得到了若干激素非依赖性前列腺癌动物模型。标本已在丹麦哥本哈根大学蛋白组学中心检测，采用蛋白亲和分离技术与蛋白组学的纳米UPLC-MS/MS技术相结合，并应用SALIC技术，分析与非激素依赖性前列腺癌的进展相关的酪氨酸蛋白磷酸化和激酶含量的变化特点。当前，我们已经发现了3个蛋白信号通路(MAPK,AKT,AMPK)与激素非依赖性前列腺癌密切相关。并从中筛选出约90个蛋白，正在验证5个重点蛋白的功能。试图找到激素非依赖性前列腺癌特异的蛋白质信号传导通路，为进一步靶向治疗提供理论依据。目前，其中的三个蛋白已经取得初步结果，证实与激素非依赖性前列腺癌的发生发展相关。课题后期利用靶向分子制作了前列腺癌分子诊断试剂盒。此项研究有良好的社会效益。由于其创新性的研究内容，将会取得创新性的具有独立知识产权的成果。由此，可以申请专利并继而产生经济效益。随着课题的进展和完成，将带动天津市泌尿外科学科走在全国同行的前列，并达到国际先进水平。已发表SCI文章20篇，申请发明专利2项。 6.客观评价 随着我国老龄人口的增多、工业化环境污染的加重和饮食生活习惯的改变，我国前列腺癌的发病率呈逐年快速上升趋势，已经成为泌尿外科最常见的肿瘤之一。与欧美国家不同，由于我国对易感人群做普查工作的相对滞后，约70%的初诊前列腺癌患者已经是局部晚期或转移性的前列腺癌。早期局限性前列腺癌在采用根治性前列腺切除术或放射治疗后可以达到治愈的目的；而局部晚期和转移性前列腺癌的预后不良，丧失了治愈的时机。目前，对后一类患者，临床通常采用手术去势或药物雄激素阻断（Androgen Deprivation Therapy,ADT）为主的治疗。此类方法在治疗初期可以使得80%至90%的肿瘤缩小，但是在经过平均约18个月的ADT敏感期后，几乎所有治疗中的肿瘤均失去了对ADT的敏感性，而不可避免地出现反弹性快速增长，转变成为去势抵抗型前列腺癌（Castration Resistant Prostate Ca