上午第二部分：肿瘤个体化靶向治疗现状与进展.pptVIP

肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展 马 飞 肿瘤生物学特征 21世纪肿瘤治疗的策略 表皮生长因子受体（EGFR）家族 4个成员: ErbB-1 (EGFR/HER1) ErbB-2 (HER2) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4) EGFR抑制剂 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯） 抗EGFR的单克隆抗体 Cetuximab （西妥昔单抗，爱比妥） Panitumumab（帕尼单抗，Vectibix） 吉非替尼 ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙 口服小分子激酶抑制剂 选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性 2002年日本上市，2003年美国FDA经“快速通道”批准上市，2005年中国上市，2009年欧盟上市 晚期非小细胞肺癌的治疗 单药有效率：8.9-69 % ISEL: 吉非替尼并不能显著提高总生存 共1692例晚期NSCLC患者随机 吉非替尼 (n = 1129) 或 安慰剂 (n = 563) 1年生存: 吉非替尼 27% 安慰剂 21% EGFR 表达 EGFR 突变 EGFR基因多态性 EGFR基因多态与吉非替尼敏感性的关联研究 目 的 药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响 方 法 借助国际研究所取得的公共数据资源 采用高通量基因分型技术 实现候选基因的全基因分析策略 意 义 将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域 发掘与吉非替尼疗效相关的遗传标记物 探讨个体化靶向治疗的可行性 EGFR基因结构以及候选的遗传变异 84例晚期NSCLC患者临床特征及吉非替尼疗效 EGFR 基因多态与患者生存 本研究表明，靶标基因(EGFR)的遗传变异(rs2293347、CA-SSR)与EGFR-TKI(吉非替尼)治疗晚期非小细胞肺癌的疗效相关 Rs2293347、CA-SSR作为遗传标记物，在预测吉非替尼疗效方面具有潜在的临床应用价值 西妥昔单抗 Cetuximab， IMC-C225，Erbitux，爱必妥 人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体 西妥昔单抗的作用：竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻断受体的相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长，诱导调亡 2004年美国FDA批准上市，2006年在中国上市 用于EGFR阳性的晚期结直肠癌的治疗，目前适应证在扩大 常见的不良反应：皮肤毒性（痤疮样丘疹、皮肤皲裂、软组织炎症）、输液反应 （急性气道阻塞、荨麻疹、低血压） 痤疮样丘疹的发生率达88% ，皮疹与疗效之间存在一定相关性 EGFR 表达 EGFR基因拷贝数 EGFR基因拷贝数与临床疗效的相关性 接受西妥昔单抗的晚期结直肠癌患者 (N = 31) EGFR基因拷贝数状况 客观有效 (n = 10) 疾病稳定或进展 (n = 21) EGFR基因拷贝数与帕尼单抗疗效和生存相关 KRAS 基因状态 EGFR途径与KRAS EGFR通路与细胞内多条信号转导通路相关，KRAS是其重要的下游信号分子 无论EGFR的活性如何，突变的KRAS基因表达蛋白(p21 ras)均具有活性 40-45%的结直肠癌患者存在KRAS 基因的突变，其突变被认为是结直肠癌的早期事件 CRYSTAL研究:疗效与KRAS状态的关系 单臂研究: KRAS作为EGFR抑制剂的生物标记物 分子分型必将带来疾病分类的变革 分子分型带来肿瘤治疗的变革 “异病同治” 格列卫 CML：Bcr-Abl； GISTs：c-Kit 赫赛汀 乳腺癌：C-erbB2 胃癌： C-erbB2 “同病异治” 大肠癌 西妥昔单抗 贝伐单抗 “殊途同归” 多吉美 （Raf VEGFR PDGFR FLT-3 c-Kit） 肿瘤细胞 内皮细胞 谢 谢 ！ 基因多态性： 表型差异性 疾病易感性 药物敏感性差异的主要来源？ 药物敏感性 根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195.3 kb区域235个SNP数据 51 (60.7) 33 (39.3) 20 (23.8) 31 (36.9) 40 (47.6) 44 (52.4) 17 (20.2) 67 (79.8) n (%) CB PD SD PR 临床疗效 三线治疗 二线治疗 吉非替尼治疗? 其它? 腺癌 组织学类型 特征 62 (73.8) 1 22 (26.2) 0 WHO能力评分 69 (82.1) 不吸烟 15 (17.9) 吸烟 吸烟状态 48 (57.1) 女 36 (42.9) 男 性别 35 (41.7) ?60 49 (