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紫杉醇对小鼠肝癌皮下移植瘤血管生成与肿瘤生长作用
紫杉醇对小鼠肝癌皮下移植瘤血管生成与肿瘤生长作用
【摘要】目的 通过小鼠肝癌皮下移植瘤模型,观察紫杉醇对小鼠肝细胞癌血管生成和肿瘤生长的干预作用。方法 30只小鼠肝癌皮下移植瘤模型随机分成实验组和对照组,每组15只。自模型建立次日始两组分别给予13 mg?kg-1?d-1剂量紫杉醇和等体积生理盐水腹腔注射,给药第25 d 处死裸小鼠,分别用免疫组化和免疫荧光的方法检测癌组织CD34的表达水平和检测肿瘤细胞的凋亡情况,记录微血管密度(MVD)和凋亡指数 。结果 紫杉醇组肿瘤重量和MVD均低于对照组( P 0. 05),肿瘤细胞凋亡指数高于对照组 ( P 0. 05)。结论 紫杉醇对小鼠肝细胞癌生长有抑制作用,抑制肝细胞癌的血管生成并促进肿瘤细胞凋亡。
【关键词】肝细胞癌 血管生成 紫杉醇
中图分类号:R9文献标识码:B文章编号:1005-0515(2011)2-226-02
紫杉醇 (taxol ,paclitaxel) 是一种微管稳定剂,最早在20世纪70 年代首先从美国西部紫杉中分离得到,它通过稳定微管阻断细胞有丝分裂、最终产生细胞毒作用从而抑制肿瘤生长[1] ,现已在临床上有广泛应用。肿瘤的生长有赖于血管生成,抗血管生成是肿瘤治疗领域中的研究热点。本研究通过建立肝癌HEPS小鼠皮下移植瘤模型旨在观察紫杉醇对小鼠肝癌HEPS生长的干预作用并探讨其机制,为开展临床实验提供理论依据。
1 材料与方法
1.1 主要试剂 紫杉醇针剂购自哈药集团生物工程有限公司。抗CD34 单克隆抗体为Santa Cruz 公司产品。TUNEL 试剂盒为罗氏公司产品。
1.2 实验动物模型癌HEPS瘤株,由江苏省肿瘤防治研究所提供。KM小鼠: 雄性,6-8 周龄,体重18~20 g ,购于包头医学院动物中心。小鼠于清洁级环境中饲养。
1.3 动物分组及干预治疗30 只小鼠分为2 组,对照组和实验组,每组15只。自模型建立次日2 组分别经腹腔注射生理盐水和紫杉醇(13mg?kg-1?d-1) 。紫杉醇每给药5 次停药3d ,停药期间仍给予生理盐水注射。
1.4 肿瘤大体相关指标检测实验第25 d 处死KM小鼠并分离皮下肿瘤,称重,另取部分癌组织于- 80 ℃保存备用。
1.5 免疫组化染色和微血管密度( MVD) 计数采用免疫组化SP 法染色肿瘤 组织。观察CD34 表达情况并记录MVD ,MVD 计算采用Weidner 等[2] 的校正技术。由专业病理医师盲法操作。
1.6 肿瘤细胞凋亡检测肿瘤组织石蜡切片采用TdT介导的带生物素dUTP缺口末端标记技术(terminal de-oxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nickend labeling ,TUNEL) 检测细胞凋亡指数。操作严格按试剂盒说明进行。
1. 7 统计学处理所有数据均经SPSS 13.0 统计软件处理,统计方法为两样本的t 检验(α= 0.05) 。
2 结果
2.1对肿瘤生长的影响第25 d 所有裸鼠均见皮下隆起性肿块,侵及皮肤。裸鼠瘤重见表1。实验组瘤重小于对照组(P0.05) 。
2.2对肿瘤细胞凋亡的影响TUNEL法检测肿瘤组织凋亡指数,实验组高于对照组,有统计学差异(表1,图1) 。
2.3CD34 的表达和MVD 记数CD34 在实验组癌组织中不表达或仅呈弱阳性表达;而对照组中则呈阳性或强阳性表达,呈棕黄色或棕褐色窦隙状分布于纤维间隔内的血管壁,其表达率和表达强度均高于实验组(图2) 。计数MVD 见表1
表1 各组间肿瘤质量、血管生成及肿瘤细胞凋亡情况的比较(x±s)
*与对照组相比, P 0.05
3 讨论
血管生成(angiogenesis) 是指在已形成血管的基础上形成新血管的过程,它是维持肿瘤生长和发生转移的前提。肿瘤尚无血管长入时其生长不会超过2~3 mm3 ,这种微转移灶可长期处于“冬眠状态”[3] 。肿瘤的侵袭性生长及转移依赖于血管生成,肿瘤的血管系统目前已成为一个新的抗肿瘤治疗靶点。本实验通过建立小鼠肝癌皮下移植瘤模型,并用紫杉醇干预治疗,对照发现治疗组的肿瘤重量明显低于对照组,因此紫杉醇能抑制HEPS的生长。以前的文献报道了紫杉醇作为一种细胞毒剂,因为其稳定微管特性使细胞阻滞于G2/M 期而诱导肿瘤细胞凋亡[4] 。近年有研究显示紫杉醇通过作用于内皮细胞发挥其抗血管生成作用。在我们的实验里紫杉醇干预组的MVD明显低于对照组,血管新生明显的受到了抑制,紫杉醇干预组肿瘤细胞凋亡指数明显高于对照组,紫杉醇具有显著的促进HEPS肿瘤细胞凋亡的作用。因此,可以推测在我们的研究中紫杉
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