GLP-1受体激动剂-百泌达课件.ppt

讨论 胰高糖素样肽1 (GLP-1)降低了空腹血糖，降低了HbA1c GLP-1组的空腹血糖和餐后血糖都降低，从第1周开始降低，一直持续到6周研究结束。 从第0周到第6周，GLP-1组的 HbA1c也降低了14%，降低幅度有统计学意义(p=.003)。 背景 20例2型糖尿病患者(安慰剂组n=10；GLP-1组 n=10)通过胰岛素泵连续输注6周。 这个研究考察了连续用GLP-1的长期效果。 这个安慰剂对照的概念验证研究表明，2型糖尿病患者连续皮下输注GLP-1，对血糖控制、体重、胰岛素抵抗和β细胞功能都有效果。 基线、第1周和第6周评价的项目包括： HbA1c和果糖胺 β细胞功能(用高血糖钳夹法测定) 膳食耐量试验 (测定8小时血糖、胰岛素、C肽、胰高糖素和游离脂肪酸) 膳食耐量试验 期间评定食欲和副作用 外周组织的胰岛素敏感性 (用正常血糖高胰岛素钳夹法) 结果表明： 在GLP-1组中，空腹血糖和8 h平均血糖分别降低 4.3 mmol/L和5.5 mmol/L (p.0001) HbA1c 降低了 1.3% (p=.003)，果糖胺降到了正常值 (p=.0002) 空腹游离脂肪酸浓度和8 h平均游离脂肪酸浓度分别降低30%和23% (分别为p=.0005和p= .01) 胃排空受到抑制，体重减轻1.9 kg，食欲减退。 胰岛素敏感性和β细胞功能都得到改善 (分别为p=.003和p=.003）。 未见重要的副作用。 盐水组除了果糖胺浓度升高外，其他指标未见明显变化(p=.0004)。 讨论 基本的葡萄糖刺激的胰岛素分泌途径包括下列步骤： 葡萄糖通过葡萄糖运输蛋白进入细胞。 葡萄糖代谢引起细胞内三磷酸腺苷 (ATP)升高和细胞内二磷酸腺苷 (ADP)降低，结果是 ATP/ADP比值升高。 ATP/ADP比值升高引起 ATP敏感的钾通道 (K)关闭，引起胞浆膜的去极化。 去极化过程激活电压依赖的钙通道(Ca2+ )，造成Ca2+的内流。 Ca2+的增加刺激胰岛素颗粒的胞吐释放。 背景 一般认为胰高糖素样肽1 (GLP-1)通过调节离子通道的机制（包括ATP敏感的K通道，电压依赖的Ca2+ 通道，电压依赖的K通道和非选择性离子通道）和调节细胞内能量稳态和胞吐作用等机制，增加胰岛素分泌。 讨论 没有葡萄糖的情况下，胰高糖素样肽 1 (GLP-1)信号对胰岛素分泌的作用很小。 GLP-1受体是一种糖蛋白耦合受体，通过环磷酸腺苷 (cAMP)依赖的途径发挥作用，增加细胞内的钙(Ca2+)。 背景 GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用是葡萄糖依赖的，需要葡萄糖的浓度正常或升高。 讨论 胰高糖素样肽1 (GLP-1)的活性和葡萄糖刺激的胰岛素分泌结合起来，共同造成胰岛素分泌增多。 存在 GLP-1激活的途径，则延迟膜的复极化，使钙 (Ca2+)内流的时间延长。 细胞内 Ca2+ 浓度升高使胰岛素释放量进一步增加。 背景 GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用是葡萄糖依赖的，需要葡萄糖的浓度正常或升高。 讨论 胰高糖素样肽 1 (GLP-1)在动物研究和人体内研究中都能提高β细胞分泌胰岛素的量，改善葡萄糖的反应性。 动物研究也表明， GLP-1 可以抑制β细胞减少，促进β细胞再生。 背景 GLP-1 可按剂量依赖的方式增加2型糖尿病患者和对照组患者的胰岛素分泌量。小剂量输注GLP-1后β细胞对葡萄糖的反应性可能恢复到正常水平 。但是， 2型糖尿病患者中，β细胞对葡萄糖的反应性和GLP-1之间的量效关系受到严重破坏1。 新鲜分离的人胰岛中加入GLP-1，可以保留胰岛的形态和功能，抑制细胞凋亡2 GLP-1 刺激胰岛素分泌和生物合成，抑制胰高糖素释放，这两种作用都是葡萄糖依赖的。3 Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386. Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452. 讨论 这个研究表明，根据C肽的测定结果，6周时间内胰高糖素样肽 1 (GLP-1)改善了2型糖尿病患者的β细胞功能。 GLP-1治疗的患者，第6周时C肽结果稳定可靠。 安慰剂组6周后的C肽浓度变化不大。 背景 这个研究考察了连续用GLP-1的长期效果。 20例2型糖尿病患者(安慰剂组n=10；GLP-1组 n=10)通过胰岛素泵连续输注6周。 这个安慰剂对照的概念验证研究表明，2型糖尿病患者连续皮下输注GLP-1，对血糖控制、体重、胰岛素抵抗和β细胞功能都有效果。 基线、第1周和第6周评价的项目包括： HbA1c和果糖胺 β细胞功能(用高血糖钳夹法测定)