除菌过滤法规要求和相关方案(简化-chj)课件.ppt

2004版，美国的无菌药物工业指南，引用了PDA TR26。 该法规明确规定了，需要进行产品和工艺条件下的细菌截留，并且完整性需要与细菌截留关联；除此之外的验证，没有明确在法规性指南中非常明确地指出。但是指明了PDA TR26是参考文献。 讲解中，需要指明该技术报告中提到的项目，也是欧美国家内制药企业内的常规的实际的做法。 推荐进行的确认和验证 复杂的问题！！！ 1、清洗，清洁、清场，GMP最重要的目标，防止交叉污染、防止混淆 2、无菌保障。 单单使用完整性检测，是不够的，局限性很大。需要进行细菌截留。 而且，膜片的使用，其局限性也变得比较大了。需要使用生产中的全尺寸、相同规格和形式的过滤器。 条件：最差条件！ 批次？！ * 再次灭菌/多次灭菌 很多除菌级过滤器都可以进行多次高压灭菌和原位蒸汽灭菌。 不推荐对过滤器进行多次辐射灭菌。 过滤器的再灭菌应当参照生产商提供的过滤器使用说明。 再灭菌和/或多次灭菌的条件、灭菌周期数量和累积的灭菌时间以及对过滤器的影响，应当进行验证。 * 小结 新版GMP对“除菌过滤工艺”增加了要求 灭菌方法决策树的理念 细菌截留能力 除菌级过滤器的日常质量控制手段 过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择 * Life Sciences 谢谢！ Thank You! Tel: 010MobileEmail: Vivien_Wei_Dong@ 新版GMP，2011年3月1日生效。 所有无菌药品生产企业，需要在2013年底前，完成符合新版GMP要求的GMP认证；其余品种的底线为2015年底。否则，不能再进行生产。 欧盟法规因提到欧盟药典，所以这个条款新版GMP有修改。 该决策树，履行了单独的批准程序，99年8月开始执行。也是欧盟“药品开发指南”的附件。 简介部分的其它要点： 使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌工艺的唯一理由。无菌药品的生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后据此选择包装材料。但是，如果某些特定产品的包装材料的选择还必须考虑灭菌方法以外的其它因素，应将这些其他因素在文件中记录清楚，并说明原因，同时还应如实地体现在MA宗卷（制剂上市许可申请文件）里。 Sterility Assurance Level, SAL ，无菌保证（保障）水平。中国药典对其的定义为：微生物的概率降低至某个可接受的水平；微生物的存活概率。 PDA TR1：为PNSU（Probability of a Non-Sterile Unit 非无菌单元概率）的同义语。 SAL≤10E-6，即为概率小于等于最终产品中百万分之一非无菌。 F0值，标准灭菌时间，等效灭菌时间。（不同的时间、温度组合，相当于121℃的灭菌时间。） 87年指南中的缺陷假单胞为旧的名称。 2004指南：B. Diminuta是一种常用的挑战微生物，因其尺寸小。在特定情况下，当证明与使用B. diminuta 同等或更好时，用微生物负荷分离株进行可能是适合的。 B. diminuta of approximately 0.3-0.4 μm in diameter by 0.6-1.0 μm in length (American Society for Testing and Materials 1983, Fennington and Howard 1997, Leahy and Sullivan 1978). 2010药典二部、三部附录“灭菌法”项下”过滤除菌法“，也是同样的规定，写法上有些变化。对0.2um的过滤器指定的挑战微生物，同样为缺陷假单胞菌。 LRV，log reduction value，log降低值 单纯对过滤器源的因素，用模式溶剂进行的，应称为确认。（参照设备确认、验证） 生产工艺、产品或者料液对挑战微生物的生存性、理化形态的影响；实际微生物污染水平决定缺陷假单胞菌是否可以作为相关微生物；产品或者料液中的实际微生物污染水平（是否低于10 CFU/100ml）影响过滤除菌工艺的设计和效能；还应考虑潜在的因产品配方或工艺条件，影响微生物的细胞大小或其它生理和形态学特性，从而造成微生物穿透的情况。 （可选） WFI（注射用水）微生物限度的药典标准 增殖情况，也应当考虑，是第二个因素 （可选） 如果研究的目的是验证特定膜材的细菌截留效能，那么使用小的测试膜片通常被认为是可以满足条件的。 细菌截留测试是一种破坏性试验，会对过滤器和生产环境造成污染，不能用来确证用于生产的过滤器的性能。法规要求在这里指出了日常生产中用来确证过滤器性能的常规方法和注意事项。 … For these reasons filters should be t