制剂处方变更及改换产地一般要求.pptVIP

制剂处方变更及改换产地的一般要求 主讲人：王亚敏 讲习组：吕 东、张玉琥 目录 ◆前言 ◆变更技术分类的设定 ◆制剂处方变更 ◆制剂产地变更 ◆申报资料的整理 ◆总结 前言 补充申请 药品上市后，持证人根据其后续进行的研 发工作、临床使用信息以及商业等其它方 面的考虑向药品监管理机构提出相应的申 请，一般称之为补充申请，是完善药品注 册工作的重要内容。 现 状 ◆申报量不断增加，其中进口药品处方变 更及产地变更有代表性 ◆不同国家或地区对补充申请注册管理和 技术要求存在差异 ◆国内缺乏明确的技术要求 前言 ◆选择代表 制剂处方变更及产地变更 ◆重点介绍 变更的技术分类（对产品品质的影响？） 各项变更研究工作的基本思路及重点需要 关注的问题 各项变更研究工作的一般技术要求 ◆我们的希望 尽可能提供有益的参考和帮助。 变更技术分类的设定 依据变更对产品质量、安全性、有效性产生的影响， 补充申请分为三类 制剂处方变更 √ 变更辅料用量 √ 变更辅料种类 √ 变更辅料来源、型号或级别 Ⅱ类变更：变更辅料用量① ◆具体变更情况 1 普通固体制剂 √崩解剂：淀粉±6％（w/w），其他为±2％（w/w） √包衣液：组成不变，±2％（w/w） √润滑剂：硬脂酸美、硬脂酸钙±0.5％（w/w），其他 ±2％（w/w） √助流剂：滑石粉±2％（w/w），其他±2％（w/w） √片剂填充剂：±10％（w/w）；对于治疗指数窄的药 物，或低溶解性及低通透性药物，调整幅度±5％（w/w） √制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有 Ⅱ类变更：变更辅料用量② 改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变，用量变更±10％（w/w） √ 删除或降低着色剂用量 2 口服缓冲/控释剂、肠溶制剂 √ 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计 算， ±10％（w/w） √ 释药控制性辅料：以原处方中释药控制辅料总量计 算，±10％（w/w）。对于治疗指数窄的药物， ±5％（w/w）。 √ 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中 的一种或多种组分。 Ⅱ类变更：变更辅料用量③ 3 半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药制剂 √删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。 √辅料用量：±10％（w/w） 非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等） √删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。 √处方中增粘剂： ±10％（w/w） √其它辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的， 用量变更幅度参照增粘剂用量变更。 注射剂 √苯甲醇用量变更： ±1％（w/w） Ⅱ类变更：变更辅料用量④ ◆ 前提条件 1 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸 收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 2 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加 严格。 Ⅱ类变更：变更辅料用量⑤ ◆ 研究验证工作 1 说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。 2 对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后 药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重 要理化参数或指标保持一致。 项目的选择？ 剂型特性、药物性质 口服固体制剂 变更前后溶出、释放行为相似性 缓释、控制制剂：三种不同介质（水、0.1N HCl、药 典规定的pH4.5、pH6.8的缓冲液） 肠溶制剂： 0.1N HCl（2hr）→pH4.5至7.5缓冲液 Ⅱ类变更：变更辅料用量⑥ 药物以混悬状态在半固体制剂、液体制剂 √ 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 √ 晶型保持一致 √ 变更前后药品释放行为（半固体制剂） 3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。 4 对至少1－2批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3－6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。 咪唑立宾片 【研究工作】 ①变更前后溶出比较研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四种介质中溶出曲线 基本一致 ②三批产品检验报告书 ③稳定性实验 三批中试产品经40℃/RH75％加速实验6个月，各 项指标无明