新药开发中药物相互作用研究-终课件.ppt

Drug Interaction Studies by FDA ;Drug Interaction Studies;目的：①判定试验性新药与其他药物之间是否存在潜在的相互作用： ②若存在，是否表明要采取剂量调整、额外的治疗监测、联用禁忌或者其他降低危险的措施。 内容：①鉴别其主要消除路径； ②药物分布中酶和转运体的作用程度； ③描述药物-药物相互作用的机制。;一般策略;代谢酶介导的主要消除途径可依据决策树进行确证和进一步研究。 但特定条件下代谢酶介导的次要消除途径也需要进一步研究，在一些特殊群体中，这些酶会产生重要影响 例如：①肾脏功能障碍的患者服用主要通过肾脏消除的药物；②某酶的慢代谢型人服用由该酶代谢的药物；③患者在同时服用介导次要消除途径的代谢酶的强烈抑制剂。 ; 在确定药物是否会抑制某一特定 CYP 酶的体外试验中，可将药物与该酶的探针底物共孵育 对于可逆性抑制剂，当抑制剂在酶活性位点的浓度接近或超过Ki值时，就会产生明显的抑制作用。 [I]/Ki值预测体内相互作用是否存在 若[I]/Ki比值越大，相互作用的可能性越大。若[I]/Ki值大于0.1, 则有可能存在相互作用，有必要作进一步的体内研究。 IC50：酶催化反应被抑制达到50%最大抑制作用时抑制剂的浓度 ;对于机制性抑制剂，由于其抑制作用具有时间依赖性，要在加入底物前，对抑制剂预孵育30min。 若产物生成率既有时间依赖性又有浓度依赖性，则说明该抑制剂为机制性抑制剂。 若体外研究发现某抑制剂的抑制作用具有时间依赖性，则需要进行进一步的体内研究。;　体外诱导试验的模型--原代肝细胞。 在评价药物是否能诱导某一 P450酶时，需要阴性对照和阳性对照。 阳性对照：使用有效的诱导剂（即浓度 500μmol/L时，能使催化活性增加2倍以上的诱导剂），可判断来源于不同个体的肝细胞酶活性是否存在差异。 　　　; 试验药引起酶活性的改变与阳性对照相比≥40%时，可视为酶诱导剂。 EC50值：产生50%最大诱导作用时的有效药物浓度。 其他一些体外鉴定酶诱导作用的实验方法，如：用Western免疫印迹法或免疫沉淀法来测定酶蛋白含量的变化，用RT-PCR在mRNA水平测定酶含量的变化，或者进行受体基因试验。但是这些试验只能提供支持性的资料，并不一定能体现酶活性。 ;实验设计 研究群体 底物和作用药物的选择 给药途径 给药剂量 研究终点 统计方面的考虑; 3.1 实验设计;　　 ①如果实验需要达到稳态血药浓度而底物或作用药物和（或）其代谢物的半衰期较长，此时可以给予负荷剂量以迅速达到稳态，也可以考虑特殊的实验设计，比如选择同种序贯交叉法或者平行设计法，而不是随机交叉法； 　　　 ②对于一个快速可逆的抑制剂，其服用时间应该在测定当天服用底物前或同时服用，这样才能增加其敏感性。 　　　 ③如果对联合用药方案中的两种药物彼此相互作用效应进行评估，可以在两个独立试验进行，也可以在同一个试验中进行，试验可设计为随机三阶段交叉、平行分组和同种序贯交叉。　　　; ④当涉及共同抑制或诱导时，给药时间至关重要。例如，如果受试药物为代谢酶和OATP（有机阴离子转运多肽）共有底物，以利福平作（OATP抑制剂）为酶的诱导剂时，受试药物和利福平同时给药可能会造成对诱导作用的低估，因此推荐底物受试药物推迟给药，但推迟的最佳时间需要试验确定。另外，在撤掉相互作用药物之后，考察其对底物的影响作用也是很重要的。 　　⑤为避免试验中不确定因素对结果的影响，必须严格控制饮食。 　　⑥在涉及到代谢酶的遗传药理学（基因多态性）的不同基因亚型上的药物相互作用可能有所不同，应在适当时机进行针对性研究。 ; 选择健康受试者，研究结果可以推论到患者群体。 基于安全性考虑，有时不能采用健康受试者进行试验。 当需要使用药效学终点时，需要采用受试药物拟用患者进行试验。 当实验涉及具有显著基因多态性的P450酶（CYP2D6、2C9、2C19）时，要考虑药物在不同代谢类型人群中可能存在的差异。 ;3.3 底物和作用药物的选择;②受试药物作为CYP酶的抑制剂或诱导剂 　 一般应选用敏感底物，以观察到受试药物最大的影响作用。如①CYP3A：咪达唑仑；②CYP1A2：茶碱；③CYP2B6：安非他酮；④CYP2C8：瑞格列奈；⑤CYP2C9：华法林；⑥CYP2C19：奥美拉唑；⑦CYP2D6：地昔帕明。 如果最初阶段的研究表明受试药物可以抑制或诱导敏感底物的代谢，可根据合并使用的可能性选取其他底物做进一步研究； 如果试验结果为阴性，则可推断受试药物