离子通道病与药物治疗课件.ppt

致病基因 遗传模式包括Ｘ连锁遗传、常染色体显性／隐性遗传及母系线粒体遗传。散发者常见，占６０％～７０％。约有１５个基因参与发生，包括ＭＹＨ７、ＡＣＴＣ１、ＴＮＮＴ２、ＭＹＢＰＣ３、ＺＡＳＰ等基因及离子通道编码基因，每个基因占ＬＶＮＣ的２％，其中肌节蛋白相关基因突变最常见。此外，Ｘ－连锁的编码酰基转移酶基因ｔａｆｆａｚｉｎ（ＴＡＺ）突变，导致Ｂａｒｔｈ综合征，多见于年轻男性。线粒体异常为婴儿和年轻儿童ＬＶＮＣ的主要特征和原因。 推荐 ①在家族成员及其他相关亲属中进行特定突变检测（Ⅰ类推荐）。②临床已确诊患者，基因检测可能获益（Ⅱａ类推荐）。 　 发病罕见，可以分为原发性和浸润性两类，呈常染色体显性／隐性形遗传，Ｘ－连锁遗传及母系遗传。显著广泛的心肌间质纤维化是典型的组织病理学改变。 表现为心室充盈受损和舒张期心室容积减少，伴有正常或轻度异常的左室壁厚度和射血分数，常并发扩张型心肌病或肥厚型心肌病。 　限制性心肌病基因检测 致病基因　家族性的存在遗传异质性。４个编码肌节蛋白／肌丝蛋白的关键基因（ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、ＴＮＮＩ３及ＡＣＴＣ）与发病相关，其中与ＭＹＨ７或与ＴＮＮＩ３相关的均占５％。肌节蛋白基因相关的一般仅表现为心脏表型。 推荐 ①在家族成员及其他相关亲属中进行特定突变检测（Ⅰ类推荐）。②临床已确诊患者，基因检测可能获益（Ⅱａ类推荐）。 　 8.作用于各离子通道的治疗药物 8.1 作用于钠通道的药物 主要为钠通道阻滞剂，包括作用于中枢的局部麻醉药、全麻药、抗癫痫药、抗惊厥药及作用于心脏的I类抗心律失常药。 外周和中枢神经系统 抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸 局麻药：利多卡因、普鲁卡因 心血管系统 奎尼丁 药理作用：阻滞钠通道，延长APD；抗胆碱作用；阻滞外周血管α受体作用；延长心肌组织的不应期；具有负性肌力作用。 临床应用：作为广谱抗心律失常药，适用于心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复和预防，以及频发室上性和室性早搏的治疗。 利多卡因 药理作用：对除极化组织作用强，对房性心律失常疗效差，对于缺血或强心苷中毒所致的除极化型心律失常有较强的抑制作用。 临床应用：主要用于室性心律失常，如急性心肌梗死或强心苷中毒所致室性心动过速或心室纤颤。 8.2 作用于钙通道的药物 主要分为钙通道激动剂和钙通道阻滞剂 WHO分类(1987) （一）选择性钙拮抗药 Ⅰ类：苯烷胺类，如维拉帕米、加洛帕米。 Ⅱ类：二氢吡啶类，如硝苯地平、尼莫地平等。 Ⅲ类：地尔硫卓类，如地尔硫卓。 （二）非选择性钙拮抗药 1.氟桂嗪类，如氟桂利嗪、桂利嗪等。 2.普尼拉明类，如普尼拉明等。 3.其它药，如哌克昔林等。 IUPHAR分类(1992) Ⅰ类：选择性作用于L型钙通道， 分为4个亚类： Ⅰa类：二氢吡啶类； Ⅰb类：地尔硫卓类； Ⅰc类：苯烷胺类； Ⅰd类：粉防己碱。 Ⅱ类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道 作用于T型钙通道 作用于N型钙通道 作用于P型钙通道 Ⅲ类：非选择性钙通道调节物  药理作用 1.心脏 (1)直接作用：负性肌力作用，负性频率和负性传导作用； (2)间接作用：钙拮抗剂→扩张血管→降低血压→反射性兴奋心脏→加强心肌收缩，加快心率，加快传导； (3)对抗细胞内Ca2+超负荷，对缺血心肌有保护作用。 钙库调控性钙通道特性： 通道的激活不是由受体占领直接触发的； 只要能引起内钙库的耗竭就能引起钙通道的开放； 对典型的VDC阻滞剂不敏感，在去极化时可以被抑制； ICRAC幅度很小，很难测量，加入高浓度Ca+缓冲剂可以使ICRAC增加10倍； 对阳离子的通透性：Ca2+Ba2+≥Sr2+Na+； 生理条件下，CRAC对Ca2+的选择性与VDC相近，甚至有时高于VDC； 虽然对单通道的活性还不清楚，但有证据显示ICRAC的转运体不是载体而是离子通道 ； 虽然CRAC对的Mn2+通透性很低，但ICRAC的激活常伴有Mn2+ 内流的增加； 当[Ca2+]i 增加时， ICRAC会受到抑制。 IP3R和RyR共同特性： 这两个受体最重要的特性就是对Ca2+的敏感性——钙致钙释放（ Ca2+ -induced Ca2+ release，CICR特性 ），即当少量Ca2+通过VDC内流后，就会触发大量的Ca2+从内钙库释放； IP3R的特性： 无论是在单受体水平、单细胞水平还是在细胞群中，当IP3与IP3R结合时，就会介导内钙库释放Ca2+； 把IP3R嵌入脂膜中，当IP3与之结合时通道的开放频率增加； 应用膜片钳技术研究了纯化的IP3R单通道电导的特性，发现其呈四种电导状态，电导值为20pS； IP3介导的IP3R通