干扰素和核苷类似物联合序贯治疗慢性乙型肝炎研究进展.docVIP

干扰素和核苷类似物联合序贯治疗慢性乙型肝炎研究进展 　　摘要：目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物有两类：干扰素α和核苷（酸）类似物。两类药物作用机制不同，理论上两类药物联合治疗可能提高疗效。本文对两类药物联合/序贯治疗的研究结果予以综述。 　　关键词：慢性乙型肝炎；联合治疗；序贯治疗；干扰素；核苷（酸）类似物 　　联合治疗方案已成功应用于人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）和丙型肝炎病毒感染，疗效显著优于单药治疗。联合治疗方案可能的优势是抗病毒作用相加或协同，减少或延迟耐药发生，缺点是费用、不良反应增加以及药物间潜在的相互作用。目前慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的抗病毒治疗药物主要分为两类：干扰素α（Interferon-alpha，IFNα）和核苷（酸）类似物[nucleos（t）ides analogues，NAs]，两者作用机制不同，IFNα具有抗病毒和免疫调节作用双重作用[1，2]，优点是有限疗程，无耐药性，可以实现治疗后的持久免疫应答，但有较多副作用，且只有25%～45.3%的患者可获得持续应答[3-6]。NAs作用于乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）DNA的聚合酶区，阻止HBV DNA链的延长以达到抑制病毒复制的目的，能强效、快速地抑制病毒复制，总体安全性和耐受性较好，但需要长期服用，治疗5年的HBeAg血清学转换率低于44%[7]，且有耐药风险，难以停药，停药后24～48w的复发率高达60%～95%[8-11]。IFNα或NAs单药治疗不能达到理想的临床效果，应积极探索最佳方案。 　　由于迄今尚无大规模临床试验证实IFN与NAs联合方案的持续应答率优于单药治疗，因此，亚太肝脏研究协会（the Asian-Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）和美国肝病研究协会（the American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）的最新指南[4，5]均未推荐IFNα与NAs联合治疗。欧洲肝脏研究学会（the European Association for the Study of the Liver，EASL）关于CHB治疗的最新指南（2012更新）[3]不推荐IFNα与拉米夫定（lamivudine，LAM）、替比夫定（telbivudine，LdT）的联合治疗方案，IFNα与恩替卡韦（entecavir，ETV）、替诺福韦酯（tenofovir，TDF）联合治疗的有效性和安全性尚待研究。日本病毒性肝炎治疗标准化研究组[12]（the Japanese Study Group of the Standardization of Treatment of Viral Hepatitis）建议35岁以下HBV DNA载量≥7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者，ETV与IFNα的序贯治疗方案（ETV治疗至HBV DNA转阴，联合IFNα 4w，序贯IFNα单药20w）作为二线治疗方案（一线方案为IFNα单药治疗方案）。2010年9月，《中华传染病杂志》、《中华肝脏病杂志》、《中国病毒病杂志》联合召开了聚乙二醇干扰素α（PEG IFN）联合NAs治疗CHB的研讨会。会议提出值得探索的PEG IFN联合NAs治疗方向：①对于初治患者，PEG IFNα联合/序贯治疗以提高HBeAg血清学转换率；②难治性患者包括基线高病毒载量（HBV DNA1×109copies/ml）、血清丙氨酸转氨酶（alanine transaminase， ALT）正常或轻度升高[（1～2）倍正常值上限（the upper limit of normal，ULN）]、治疗中应答不理想的患者（PEG IFNα治疗24w时HBeAg100 PEIU/ ml或HBsAg20，000 IU/ml），部分血清学应答（治疗48w时HBV DNA1×103copies/ml、治疗过程中出现病毒学突破及耐药患者，可考虑采用PEG IFNα联合NAs以提高疗效；③NAs治疗达到停药标准，为预防复发也可采用联合或序贯IFNα治疗[13]。 　　联合治疗方案包括IFNα与NAs的联合以及NAs药物之间的联合。研究表明不同的NAs联合治疗并不优于强效NAs单药治疗[7，14]，本文重点介绍国内外IFNα与NAs联合治疗方案的研究结果。目前联合方案主要分为三种：①初始全程联合；②NAs序贯IFNα或IFNα序贯NAs；③应答指导治疗。 　　1 IFNα与NAs初始全程联合 　　IFNα与LdT同时使用可能增加周围