帕金森病感觉及睡眠障碍的临床和调控机制研究-中华医学会.docVIP

中华医学科技奖形式审查结果公布 年份 2018 推荐奖种 医学科学技术奖 项目名称 帕金森病感觉及睡眠障碍的临床和调控机制研究 推荐单位 推荐单位：江苏省医学会 推荐意见： 帕金森病具有隐性起病，缓慢进展的特征，是中老年人最常见的中枢神经系统退行性疾病之一，该项目对帕金森病非运动症状的临床诊疗及病理机制进行了系统研究，为帕金森病早期诊断和疾病进展相关生物学标记物的确立提供了依据，对研究非运动症状的机制、治疗策略的优化及药物开发也具有重要的意义。该项目已在学术期刊发表代表性论文20篇，其中SCI收录论文18篇（SCI1区论文5篇，2区论文5篇）。通过举办的东吴神经疾病系列论坛以及多期国家继续教育培训班，该项目研究成果在多家单位应用推广，并各家应用单位的认可和好评，认为该项目研究成果达到了国内同类研究领先水平，具有较好的指导意义，成果应用效果显著。申报材料属实，主要完成单位和完成人名单及排名均无异议，推荐申报中华医学科技奖医学科学技术奖。 项目简介 我国帕金森病（PD）患者人数已逾200万，给家庭和社会带来沉重的负担。随着社会老龄化的进展，这一问题将越益严重。由于疾病的复杂性，其诊断和治疗仍存在不少难题亟待解决。对睡眠障碍、视觉障碍及疼痛等PD非运动症状的研究可早期确诊和优化PD诊疗方案；而寻找有效的干预靶点，研发出早期干预、治疗的药物对于延缓PD的发展也具有重要的临床价值。通过本项目的研究，我们取得了三大创新性成果：1、快动眼睡眠行为异常(RBD)、视觉障碍及疼痛与PD进展有关：RBD是PD常见睡眠障碍之一，伴有RBD的PD运动症状、运动并发症更重、进展更快、认知功能更差；下颏肌电活动增多预示PD患者可能发生了RBD；PD患者早期即可出现视觉障碍，表现为视网膜神经纤维层及黄斑区视网膜厚度明显变薄，黄斑体积减小，视野平均缺损严重。伴慢性疼痛PD患者运动症状及非运动症状更重；PD的疼痛与感觉传导异常相关，左旋多巴可直接或间接损伤周围神经。PD疼痛的机制尚不明确，但我们研究显示6-OHDA PD大鼠模型延髓头端腹内侧区5-HT神经元的丢失可能导致了模型鼠的热痛敏和机械痛敏；对RBD、视觉障碍及痛觉的研究为PD早期诊断和疾病进展相关生物学标记物的确立提供了依据，对研究非运动症状的机制、治疗策略的优化及药物开发也具有重要的意义。2、PD遗传基因Park13调控胶质细胞参与了PD发病机制：PD遗传因素可直接触发神经炎症，其作用不依赖于神经元损伤。Park13突变引发的PD有可能是小胶质细胞激活所引起，而并非传统上的作用于神经元所引发。活化的小胶质细胞释放的促炎因子TNF可作用于多巴胺神经元，抑制其溶酶体功能、阻碍自噬流，从而抑制α-synuclein蛋白降解。在一定的剂量范围内，米诺环素预处理能减轻黑质部位的炎症反应，缓解该部位自噬流障碍，减少α-synuclein病理性蓄积。这些结果从遗传学角度揭示了神经炎症在PD发病机制中的重要地位。3、PD的自噬调控机制及自噬靶向药物对PD的神经保护作用：发现Parkin新的线粒体底物蛋白NIX，从分子水平揭示了Parkin介导的线粒体自噬在帕金森病发生中的作用机制，将PD相关蛋白突变、线粒体自噬和线粒体功能紊乱等PD可能发病机制联系起来。D2样受体激动剂普拉克索可通过作用于D2和D3亚型受体、经其下游信号通路促进自噬调控蛋白BECN1的转录和表达增加，从而激活自噬，促进SNCA蛋白降解而发挥神经保护作用。尿酸及H2S缓释剂ACS84和GYY4137的神经保护作用也与其调控自噬有关。目前，我们已发表代表性论文20篇，其中SCI收录论文18篇（SCI1区论文5篇，2区论文5篇）。研究结果多次在国际运动障碍病会议等学术会议上交流发言，并获得国内外专家好评。从2010年起该项目已在多家单位推广应用，结果表明其研究方法和结论对于PD防治具有较好的指导意义和应用价值，为PD早期非运动症状诊疗及靶向于自噬的PD药物研发提供了科学的理论依据。我们举办的多期“自噬与神经系统疾病”国家级继续教育培训班和东吴神经疾病系列论坛也为该项目研究成果的推广提供了良好的平台。 知识产权证明目录 序号 类别 国别 授权号 授权 时间 知识产权具体名称 发明人 无 代表性论文目录 序号 论文名称 刊名 年,卷(期)及页码 影响 因子 通讯作者（含共同） SCI 他引次数 他引总次数 通讯作者单位是否含国外单位 1 A pivotal role of FOS-mediated BECN1/Beclin 1 upregulation in dopamine D2 and D3 receptor