microRNAs在心力衰竭分子通路中的作用的研究进展及中医药干预展望.docVIP

microRNAs在心力衰竭分子通路中的作用的研究进展及中医药干预展望 　　摘要：心肌肥厚是心力衰竭的特征之一，具有高发病率、高致残率、高死亡风险。控制心脏生理功能的分子通路的显著变化是心肌肥厚和心衰进展的基础机制。microRNAs（miRs）作为能够调控基因表达的小核苷酸序列，可能在调控上述分子通路变化中发挥重要作用，这源于心肌肥厚心力衰竭时显示出高度特异性的miRs表达谱。并且，在心肌肥厚和心力衰竭动物模型实验研究中，以miRs为靶目标的实验性干预已经显示出了有益的效果。本文以分子通路为主总结miRs在心肌肥厚和心力衰竭中作用机制及并对中医药干预进行展望。 　　关键词：心肌肥厚；心力衰竭；microRNAs；中医药 　　中图分类号：R541.6 R256.2 文献标识码：A 　　doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2014.04.050 　　文章编号：1672-1349（2014）04-0483-03 　　正如佛朗西斯?里克里于1958年提出的“分子生物学的中心法则”中描述的那样，生物信息的传递是一个极其庞大复杂的调控系统，包括翻译后修饰、转录调控、表观遗传机制等内容，近些年，microRNAs（miRs）也被看做是其中的重要环节[1]。miRs是高度保守的短单链非编码RNA分子，以mRNA分子非翻译区为特异性互补序列，通过形成一个大的、多蛋白的RNA诱导沉默复合物（RISC）使靶mRNA沉默。单个miRs调控多种mRNA的表达，并通过他们之间相互协同反应导致后续翻译模式的改变；相反的，一种mRNA又会同时被多个miRs所调控，从而形成错综复杂的调控网络。miRs不仅参与心脏压力超负荷所致的初始适应性肥厚反应，而且参与随后的病理生理改变，进而导致心脏功能恶化以及心肌和细胞外基质（ECM）的重建。miRs对于心脏病理生理的广泛参与开辟了其临床应用的前景，不仅可以作为心脏生物标志物，而且成为了潜在的临床治疗靶点[2]。 　　1 miRs生物学研究概要 　　计算机序列分析确认人类基因组中存在超过1 000种的miRs。miRs长度为18个～25个核苷酸小RNA，大部分miRs基因位于编码基因内含子区，并受亲代编码基因转录调控。miRs基因由RNA聚合酶Ⅱ转录为长的pri-miR分子后，被核酸酶RNase Ⅲ Drosha和辅助因子DGCR8剪切成60个～100个碱基大小、具发夹结构单链RNA前体（pre-miRNA），后者经输出蛋白-5转运出核。在胞浆，pre-miRs被另一 RNase Ⅲ Dicer 剪切形成双链 miRNA，其中一条链被降解，另外一条链则装配入RISC成为有功能的miRs，通过降解或抑制翻译的方式在mRNA沉默中发挥作用。miRs对心脏发育和内环境稳态具有非常重要的作用，DGCR8基因敲除通过破坏miRs合成而形成致命性心力衰竭[3]；同样，RNase Ⅲ Dicer的缺失也能导致心脏先天发育不良，并且在成年人中将该基因敲除也可导致心肌病[4]。最近的证据进一步使我们增强了对miRs合成调控复杂性的理解，并支持了Smads、p53、雌二醇受体等转录因子的调控作用[5]。 　　2 miRs在心肌肥厚分子通路中的作用 　　在长期的压力超负荷、心肌局部缺血性损伤或神经内分泌的异常状态等病理性因素刺激下，心肌肥厚起初作为适应性改变起到保护心脏功能和使心室壁张力正常化的作用，但这最终会导致心肌细胞坏死、血管损伤和炎症、纤维化、胎儿基因激活、代谢紊乱而成为病理性的过程。现就关于miRs在心肌肥厚和心力衰竭分子信号通路中作用的最新证据作一总结。 　　2.1 钙依赖性分子通路 细胞内Ca2+浓度微量改变既能触发细胞信号通路。细胞内Ca2+浓度可被受机械应力和血流动力学控制的Na+/H+交换蛋白通过Na+/Ca2+逆向转运蛋白抑制Ca2+外逃的方式以及β-肾上腺素能神经张力增加所提高，并通过GTP结合蛋白（Gs）、腺苷酸环化酶（AC）、蛋白激酶A（PKA）磷酸化方式最终增加内质网Ca2+-ATP酶表达[6]。心肌肥厚信号通路能够被钙调素依赖性蛋白磷酸酶（CN）和钙调素依赖性蛋白激酶（CaMK）调控[7]。简而言之，CN使活化T细胞核因子家族（NFATs）去磷酸化并使之入核，与其他转录因子（尤其是GATA4和MEF2a）相互作用诱导心肌肥厚相关基因的表达[8]；相反，CaMK Ⅱ则通过HDAC4去磷酸化并使之出核，达到抑制心肌肥厚相关基因表达的作用。多种miRs可以抑制钙依赖性分子通路。腺病毒介导的miR-1过表达通过负向调控CaM、MEF2a和GATA4等蛋白的表达抑制心肌肥厚，而且miR-1基因敲除导致上述蛋白表达的上调[9]。另外，无论在体内还是体外，miR-1还能通过调控