（毕业学术论文设计）-手性化合物苊醌的合成及性能研究.docVIP

PAGE 一、绪 论 （一）生物催化手性合成的产生与发展 手征性是一切生命的基础。因此人体及动植物对药物等有精确的手性识别作用。旋光性化合物通常只有一种对映体具有特定的生理活性，其它异构体则无此活性，甚至有毒副作用。60年代欧洲和日本一些孕妇因服用镇静剂外消旋沙利度胺而造成数千计的胎儿畸形，成为医药史上一个悲剧[1]。随着社会的发展，人们对单一旋光物质的需求将会越来越高。 在这种需求下，生物催化技术得到了进一步的应用。生物催化的手性合成是指利用纯酶或生物有机体催化无手性、潜手性化合物转变成为手性产物的过程。生物催化中常用的有机体主要是微生物，其本质是利用微生物细胞内的酶催化非天然有机化合物的生物转化。固定化酶和固定化细胞技术可使生物催化反应在固定床内连续进行生物转化，这将使生物催化法具有工业化应用价值。因为生物催化的手性合成具有反应条件（温度、压力和pH值）温和、环境友好、效率高和高选择性的特点，使它成为当今手性合成方法研究的热点和发展方向。 人类利用细胞内酶作为生物催化剂实现生物转化已有几千年的历史了。我国劳动人民在距今约8000年至4500年间，已发明了制曲酿酒工艺，在2500年前的春秋战国时期，已能制酱和醋。在酿酒工艺中，利用霉菌淀粉酶对谷物淀粉进行糖化，然后利用酵母菌进行酒精发酵。真正对酶的认识和应用还要归功于近代科学技术的发展。酶这一术语在1867年由库内创造用以表述催化活性。1894年，菲舍尔提出了“锁钥学说”用来解释酶作用的立体专一性。1897年布赫奈纳等发现酵母的无细胞提取物也具有发酵作用，可以使葡萄糖转化为乙醇和二氧化碳[2]。这些工作为近代酶学奠定了基础。 1858年，巴斯得研究发现外消旋酒石酸铵在微生物酵母或灰绿青霉生物转化下，天然右旋光性（+）-酒石酸铵盐会逐渐被分解代谢，而非天然的（-）-酒石酸铵盐被积累而纯化，该过程被称为不对称分解作用，而巴斯得也成为手性化合物研究的先驱。1906年，瓦尔堡采用肝脏提取物水解消旋体亮氨酸丙酯制备L-亮氨酸。1908年，罗森贝格用杏仁（D-醇氰酶）作催化剂合成具有光学活性的氰醇。1916年，纳尔逊和格里芬发现转化酶（蔗糖酶）结合于骨碳粉末上仍有酶活性。1926年，萨姆纳从刀豆中分离纯化得到脲酶晶体。1936年，西姆发现胰脂肪酶在有机溶剂苯存在下能改进酶催化的酯合成。1952年，彼得逊发现黑根霉能使孕酮转化为11α-羟基孕酮，使原来需要9步反应才能在11位引入11α-羟基的反应用微生物转化法一步即可完成，产物得率高、光学纯度好，从此解决了甾类合成中的最大难题。我国从1958年开始，由微生物家方心芳教授和有机化学家黄鸣龙教授合作开展这一领域的研究，并取得成功[3]。1960年，诺华公司通过对衣形芽孢杆菌深层培养发酵大规模制备了蛋白质，从此开始了酶的商业化生产。经过近半世纪的研究，生物催化法成为一种标准的有机合成方法[4]。生物催化的手性合成法已成功地用于光学活性氨基酸、有机酸、多肽、甾体转化、抗生素修饰和手性原料（源）等制备，这是有机合成化学领域的一项重要进展。 Prelog规则及酵母催化酮还原简介 脱氢酶能立体选择性地将酮催化还原为手性仲醇，反应过程中酶催化氢负离子从酮基的si-面或re-面进攻将酮还原为手性（R）-或（S）-仲醇。一般来说，绝大多数酶催化反应的立体选择性可用Prelog规则进行预测，即根据底物的立体结构，H-从空间位阻小的方向进攻羰基，形成构象稳定的优势中间体[5~ 6]，如下所示： S代表小基团，L代表大基团 简单脂肪族酮或芳香族酮被酵母还原是遵循Prelog规则，产生相应的（S）-醇，产物具有较高的光学纯度。多数长链酮（如n-丙基酮、n-丁基酮和苯基酮）不能被酵母还原，只有长链甲基酮才能被酵母催化还原[7]。连接酮基的功能团上可以有氯、溴、硝基、羟基以及二噻烷基、甲硅烷基和甲锗烷基等[8]。 无环β-酮脂易被酵母还原为β-羟脂，后者可作为β-内酰胺、昆虫激素和类胡萝卜素等合成的手性源。H-按Prelog规则向羰基发生亲核进攻，如图。还原醇的手性中心构型由底物的结构决定，即与羰基两侧取代基的大小有关[9]。 面包酵母中存在多种脱氢酶，他们对同一底物具有不同的立体化学选择性[10]。D-脱氢酶对具有短链醇基的β-酮脂有高的反应活性。而L-脱氢酶则对具有长链醇基的β-酮脂有较高活性。因此还原反应的立体化学结果可以通过对底物的设计而实现。选用D-或L-脱氢酶抑制剂也可得到所需构型的产物。 α-单取代-β-酮脂被酵母还原产生非对映体顺式和反式β-羟基酯，其产物的比率不是1：1，这是由于烯醇化引起的快速原位消旋，从而改变了动力学拆分结果。顺、反非对映体的比率取决于还原过程中酶的立体选择性，有时可高达100