第6章-胆碱受体激动药和作用于胆碱酯.ppt

胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 2009/3 胆碱受体激动药 受体亚型选择性: M、N胆碱受体激动药 M胆碱受体激动药 有临床用途 N胆碱受体激动药 作用机制: 直接作用拟胆碱药:激动胆碱受体 间接作用拟胆碱药:抑制胆碱酯酶活性 M、N受体: 乙酰胆碱 (ACh) 神经递质 不稳定 不易透过血脑屏障 选择性低 作用广泛 副作用多 季铵基团和酯基团:关键 药 理 作 用 M样作用: 胆碱能神经全部节后纤维兴奋 减少消耗\贮存资源 N 样作用 N1受体：全部自主神经节兴奋 N2 受体：骨骼肌兴奋产生收缩 中枢作用: 无 (学习记忆 | 镇静全麻) 氨甲酰胆碱 M受体: 毛果芸香碱 叔胺化合物 工合成 水溶液稳定 激动M胆碱受体 眼及腺体作用强 心血管系统作用弱 药 理 作 用: 眼 缩瞳 调节痉挛 降低眼内压 药 理 作 用 腺体: 分泌增加 汗腺和唾液腺最为明显 促进胃肠道粘液腺及胰腺的分泌 平滑肌: 收缩 消化道平滑肌: 收缩力和张力增加(痉挛) 呼吸道平滑肌: 使气管收缩 子宫、膀胱、胆囊等 临 床 应 用 眼科: 迅速，维持时间中等 青光眼 开角型/闭角型 前房角间隙扩大，房水回流通畅 缩瞳 对抗扩瞳药的作用 防止炎症时虹膜与晶状体粘连 氨甲酰甲胆碱 N受体激动药 烟碱 （剧毒） N1和N2受体 中枢神经系统 作用广泛 无临床应用价值 山梗菜碱 弱于烟碱 兴奋呼吸 胆 碱 酯 酶 乙酰胆碱酯酶 真性胆碱酯酶 特异性胆碱酯酶 突触后膜 红细胞和肌组织 水解ACh快 丁酰胆碱酯酶 假性胆碱酯酶 非特异性胆碱酯酶 胶质细胞、血浆及肝脏 水解苯甲酰胆碱 水解丁酰胆碱 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 酯类 与胆碱酯酶亲和 分解慢或不易分解 可逆性: 有开发及临床使用 新斯的明/毒扁豆碱/吡斯的明/依酚氯铵/安贝氯铵/加兰他敏/他克林/多奈哌齐等 难逆性：毒/无临床价值 新斯的明 ：易逆性胆碱酯酶抑制剂 口服吸收少而不规则 起效快（po 30min； iv 5-15min） 维持1-3h 不易通过血脑屏障 部分经酯酶水解 部分以原形经肾排泄 新 斯 的 明：作用与机制 ACh积聚 胆碱酯酶长时间受抑制 与骨骼肌运动终板上N2受体结合 骨骼肌 胃肠道和膀胱平滑肌 心血管、腺体、眼和支气管平滑肌 腺体分泌增加，气管收缩，血压降低及瞳孔收缩 神经节：低剂量兴奋；高剂量抑制 新斯的明：临床应用 重症肌无力 胆碱受体受损 骨骼肌进行性无力 口服(po)；静注 (iv)；皮下注射 (sc) 胆碱能危象 手术后腹气胀及尿潴留 阵发性室上性心动过速 肌松药的解毒 青光眼和青少年假性近视 新斯的明：不良反应 治疗量：副作用小 胆碱能神经过度兴奋症状 恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹 禁用：支气管哮喘、机械性肠梗阻及尿路梗塞 毒扁豆碱 叔胺类生物碱 水溶液不稳定 易被粘膜吸收，易通过血脑屏障 选择性很低，毒性大 中枢小剂量兴奋、大剂量抑制 中毒时可引起呼吸麻痹而死亡 青光眼（强而持久） 中枢胆碱阻断药中毒 其 他 吡斯的明 依酚氯铵 安贝氯铵 加兰他敏 作用、用途类似 他克林 多奈哌齐 可逆性抑制中枢胆碱酯酶，用于老年性痴呆 难逆性胆碱酯酶抑制剂 ：有机磷 脂溶性高 可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收 分布全身（肝脏含量最高） 迅速转化（氧化或水解） 肾脏排出 中毒程度：剂量、脂溶性、AChE复合物稳定性、酶老化速度 中 毒 症 状 M样作用 眼、腺体、平滑肌、气管等 N样作用 肌肉、交感神经 中枢神经系统症状 不安、震颤、谵妄及昏迷、血管和呼吸中枢 死亡主因：呼吸中枢麻痹 中毒处理： 急性中毒处理原则：清除毒物、对症治疗、解毒药 慢性中毒： 长期接触引起 头痛、头晕、失眠、肌束震颤、瞳孔缩小 多发性神经炎、肌肉瘫痪 胆碱酯酶活力显著而持久的下降 缺乏有效的治疗措施 胆碱酯酶复活剂 碘解磷定 溶解度小 溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏 久放可释出碘 刺激性大，必须静脉注射。 主要在肝中代谢 肾脏排出 静注时血浆t1/2＜1h 6h内约80%排出 碘解磷定 与有机磷酸酯类的化学结构和胆碱酯酶被抑制的时间长短有关 内吸磷、马拉硫磷及对硫磷：疗效较好 敌百虫、敌敌畏：较差 乐果：疗效最差 酶的老化速度 N兴奋 中枢 M兴奋 氯磷定 溶解度大 溶液稳定，无刺激性 可肌注或静注 肌注疗效与静注相似 可代替碘解磷定 Dept Phamacol, Fudan Dept