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来曲唑的合成研究 38- 广东化工 WWW. 2007年第1期 第34卷总第165期 来曲唑的合成研究 和国栋,周志明 (重庆大学化学化工学院,重庆400044) 【摘要】以对甲基苯腈为起始原料,经溴代和两次缩合反应合成1.【双(4.腈基苯基).甲烯基1-1.2,4.三氮唑,总收率为45.7%. 【关键词】抗癌药;芳香酶抑制剂;来曲唑;合成 ResearchonSynthesisofLetrozole HeGuodong,ZhouZiming (CollegeofChemistryandChemicalEngineering,ChongqingUniversity,Chongqing400044,China) Abstract:LetrozoleWaSsynthesizedfromp-Cyanotolueneviathreesteptogive4,4-(IH-1,2,4-triazol-1-ylmethylene)bisbenzonitrile TheoverallyieldiS45.7%. Keywords:anti-cancerdrug;aromataseinhibitor;Letrozole;synthesis 来曲唑(Letrozole)是瑞士诺华有限公司(Norvatis)开发的第 三代芳香化酶抑制剂,1996年首次在英国上市.来曲唑为人工 合成的苄基三氮唑类衍生物,体内活性比第一代芳香化酶抑制 刺氨鲁米特强150~250倍.由于其选择性较高,不影响糖皮质 激索,盐皮质激素和甲状腺功能,大剂量使用对肾上腺皮质类 固醇类物质分泌无抑制作用,具有较高的治疗指数,与其他芳 香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比,来曲唑的抗肿瘤作用更强. 文献B-3]报道本品的合成方法主要有两种.方法A以N一叔 丁基-4-对溴甲基苯甲酰胺为起始原料,先与甲酸乙酯缩合,然 后将所得缩合产物和二氯亚砜存一起回流得4-(旺.氯代-4-氰基 苯甲基)苯脯,再与l,2,4三氮唑缩合制得来曲唑.方法B以4. 甲基苯甲腈为起始原料,经澳代反应得4-溴甲基苯甲腈(化合物 3)再和l,2,4三氮唑缩合得4-【l-(I,2,4-三氮唑基)甲基卜苯(化合 物4),将4与对氟苯腈缩合制得来曲唑. 方法A需使用易燃易爆的正丁基锂,且需在-60E超低温下 进行无水无氧操作,设备不易达要求且存在安全隐患,不利于 工业化生产;方法B虽步骤少,但第一步使用了溴素并生成大 量HBr气体,对环境污染较大.第二步缩合反应收率较低.本 文在方法B的基础上进行工艺改进,使该方法更具工业化价值. 【收稿日期】2006.09.22 [作者简介】和国栋(198I-),男,硕士研究生,主要从事药物合成和新药研究 c———— N_cH2 (CHs)COK (4)(1) 图1来曲唑的合成路线 1仪器 RY—I型熔点仪,温度计未校正;VarianINOVA-300型核 磁共振仪;Perkin?ElmerPE2400型元素分析仪;NICO-LETMa gna750型FTIR红外光谱仪;VarianMAT-212质谱仪. 2实验 2.14一溴甲基苯腈的制备 在配置有机械搅拌,温度计,回流冷凝管的250mL三口烧 2007年第1期 第34卷总第165期 广东化工 WWW.gdchem.corn39? 瓶中加入l1.7g(0.1mo1)对甲基苯腈,17.8g(0.1too1)NBS, 0.5g偶氮二异丁腈和l17mL四氯化碳.搅拌升温,保温回流 20rain.减压除去溶剂,然后向残余物中加入30mL正己烷, 搅拌冷却结晶,抽滤,将所得自色结晶在红外灯下干燥至衡重, 称熏得15.1g目标化合物.mp:1ICC～117℃,收率:77.1%. 2.24一【1～(1,2,4一三氮唑基)甲基卜苯氰的制备 向250mL的三口烧瓶中加入5.7g(0.2mo1)氢氧化钠, 10.0g(0.2mo1)1,2,4-三氮唑和20mL的水搅拌加热,溶清后 加入200mL的甲苯.安装分水器加热回流脱水3h,将甲苯减 压蒸干得到白色固体,冷到室温后加入200mL的乙腈到烧瓶 中,加入15.0g化合物3,然后搅拌回流1h.将反应液冷到室 温,抽滤,乙腈洗涤滤饼,减压除去溶剂,加入100mL乙酸乙 脂将残余物溶清,用盐酸乙醇调pH为2～3,在0℃下搅拌0.5 h,抽滤,滤饼用少量冰乙酸乙脂洗涤.将滤饼溶于200mL水 中,用饱和的碳酸氢钠将水层调到pH值为9左右,用二氯乙 烷100mL~4提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂. 残余物放置冷却得自色结晶,称重得l2.1g目标化合物.mp: 77～79℃,收率:85.3o/o【. 2.31I【双(4一氰基苯基)甲基卜1,2,4一三氮唑的制备 向干燥的反应瓶加入100mLDMF,将24.0g