肝炎病毒毒hepatitisvirus.pptVIP

1983年将HBV及与其分子结构、生物学特性相似的土拨鼠肝炎病毒(woodchuck hepatitis virus,WHV)、地松鼠肝炎病毒(ground squirrel hepatitis virus,GSHV)及鸭肝炎病毒(duck hepatits virus,DHV)归纳起来独立命名为嗜肝病毒科（Hepadnaviridae） 乙型肝炎:一个全球性的公共卫生问题 乙型肝炎的流行率 我国感染过HBV者约7800万人 HBsAg阳性者约1万万2千万 慢性乙肝约2--3千万 每年死于乙肝相关肝病肝癌约27万 Geographic Distribution of Chronic HBV Infection 电镜检查血清标本可见小球形颗粒（22nm）、管形颗粒（22nmx50—700nm）、大球形颗粒（42nm） Dane 颗粒 HBV的小球形颗粒 HBV的管形颗粒 易感动物和细胞培养：只有黑猩猩对HBV易感，体外细胞培养尚未成功 致病机理 尚未完全明了。一般认为HBV不直接损害肝细胞，而产通过宿主的免疫应答引起肝细胞的损伤和破坏，出现相应临床表现 细胞免疫损伤：以抗原特异CTL为主。直接杀伤或释放淋巴因子间接杀伤肝细胞。细胞免疫强弱与临床过程轻重与转归密切相关。免疫力过强可出现重症肝炎，过低则是慢性肝炎 中国肝硬化或者HCC患者的存活率 5 年生存率 平均年龄 (%) (岁) 代偿牲肝硬化 55 35 (±10) 失代偿肝硬化 14 HCC 5 55 (±15) 乙肝患者原发性肝癌发生率比对照高。原发性肝癌患者血清中，有HBV感染标志者比自然人群多。HBV感染者比阴性者发生原发性肝癌的危险性高217倍 与HBV分子生物学相似的WHV在其宿主土拨鼠中可诱导肝硬化及原发性肝癌。新生土拨鼠感染WHV三年后100%发生肝癌，未感染鼠则无一只发生肝癌 肝癌细胞DNA整合有HBV-DNA ELISA的主要方法 间接法: 测定抗-HBs 夹心法：测定HBsAg和HBeAg 竞争法：测定抗-HBc 中和法：测定抗-HBe 捕捉法：测定抗-HBc IgM HBsAg – 感染的标志 Anti-HBs – 既往感染/接种疫苗 Anti-HBc IgM – 急性感染标志 Anti-HBc IgG – 既往或慢性感染 HBeAg – 急性病毒复制，有传染性 Anti-HBe –病毒不再复制 HBV-DNA – 急性病毒复制，比HBeAg更准确；主要用于监测治疗反应 血清学检测的临床意义 HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 临床意义 HBeAg阳性慢性乙肝的治疗疗效 HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效 聚乙二醇干扰素Pegylated Interferons 派罗欣PEG-INTEFERONα2a 佩乐能 Peg-Interferon ?-2b 存 在 问 题 对重型肝炎,失代偿肝炎,肝储備能力不足者应用受到限制 ALT过高者(免疫清除过强) 对有白细胞血小板明显减少者 有自身免疫性疾病者 要注射不方便 干扰素不良反应及处理 批准用于慢性乙型肝炎的药物 抗病毒药物 拉米夫定 阿地福韦酯 恩替卡韦 Clevudine (L-FMAU) Emtricitabine (FTC) Telbivudine (LdT) Valtorcitabine (val-LdC) DAPD 免疫调节剂 干扰素 [peg-IFN] 胸腺肽-? IL-12 治疗用疫苗 为何应当采用拉米夫定逆转纤维化和肝硬化？ 纤维化是一个动态的、可以调节的过程 细胞外基质沉积（损伤/炎症时由星状细胞激活）与降解（通过胶原酶）的平衡 当激发物/诱因解除时，纤维化可以缓解，比如针对HCV的SVR和用于血色素沉着症的静脉切开术 在拉米夫定研究中，纤维化的逆转现象仅见于炎症出现改善的患者 失代偿性慢性乙型肝炎的治疗选项 恩替卡韦 是一种鸟嘌呤类似物 应用恩替卡韦0.5mg和拉米夫定100mg每天治疗52周的两项世界性3期临床试验目前正在进行之中 一项观察HBeAg(+)和HBeAg(-)病人的组织学终点 一项观察HBeAg(+)病人的病毒学终点 中国的 3期研究正在入选患者 恩替卡韦 1.0mg 和 阿地福韦 10mg对比治疗失代偿性CHB的试验已经开始 Telbivudine (LdT) 是一种胸腺嘧啶类似物 一项为期52周地2期试验表明，应用400或600mg的剂量可以使病毒载量下降6 log 应用Telbivudine1200mg治疗HBeAg(+)和HBeAg(-)CHB的全球性3期试验于2003年1月开始 与拉米夫定之间存在交叉耐药 L-F