抗感染药物临床用药物进展王明贵.pptVIP

抗感染药物临床应用进展 王明贵 复旦大学华山医院抗生素研究所 卫生部抗生素临床药理重点实验室 主要内容 抗菌药物 抗菌药研发存在的问题 近年上市或完成Ⅲ期临床试验的新抗菌药 新抗菌药开发新思路 近3年上市新抗真菌药 近3年上市抗病毒药 主要内容 抗菌药物 抗菌药研发存在的问题 已上市或完成Ⅲ期临床试验的新抗菌药 新抗菌药开发新思路 近3年上市新抗真菌药 近3年上市抗病毒药 美国批准上市的新抗菌药物1983-2007 抗菌新药研发周期10-12年 费用10亿美元 对耐药革兰阳性菌具抗菌活性的新抗菌药 其他近年上市的广谱新抗菌药 主要内容 抗菌药物 抗菌药研发存在的问题 近年上市或完成Ⅲ期临床试验的新抗菌药 头孢比普 多立培南 替加环素 阿奇霉素缓释口服混悬液 已上市药物的新指证：达托霉素、厄他培南、莫昔沙星 头孢比普Ceftobiprole 为广谱头孢菌素,与PBP2a的结合力强 第一个对MRS有效的头孢菌素 对革兰阳性菌的抗菌活性强：对MRS、VRSA及VISA均具抗菌活性，MRSA MIC90 2 mg/L 对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的抗菌活性及抗菌谱与第三、四代头孢菌素头孢他啶及头胞吡肟相仿 半衰期为3 h，70％以上由尿液排出 目前已完成Ⅲ期临床试验, 治疗HAP、CAP及复杂性皮肤软组织感染 主要不良反应为恶心等胃肠道反应、静脉炎 多立培南 Doripenem 抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相仿，对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类 对肾脱氢肽酶稳定性高 半衰期0.9h，给药后24h内约70％由尿液排出，蛋白结合率8％ 2005年 日本上市 在美国由强生公司研发，2007.10.17批准上市，用于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染 给药方案为0.5g，q8h 不良反应主要为胃肠道反应、头痛、皮疹、静脉炎 替吉(加)环素 Tigecycline 甘氨酰环素类(glycylcyclines) 抗菌谱极广 MRS、PRSP、VRE 多重耐药革兰阴性菌 脆弱拟杆菌等厌氧菌 肺炎支原体等非典型病原体 糖非发酵菌 对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性 铜绿假单胞菌对其耐药 替吉(加)环素 Tigecycline 多次给药时半衰期约为40h 主要以原形排出，59％粪便排出，33％尿液排出 2005年美国FDA批准用于 复杂性皮肤软组织感染 复杂性腹腔感染 此后又进行3项Ⅲ期临床试验： 治疗社区和医院获得性肺炎 万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染 耐药革兰阴性菌感染 给药方案为100mg负荷剂量 继以50mg q12h静滴 主要不良反应为胃肠道反应 阿奇霉素缓释口服混悬液Azithromycin extended-release oral suspension 阿奇霉素包裹在缓释微球中，每瓶2g，用药前以60ml水溶解，单次空腹口服 2005年FDA批准 轻中度急性细菌性窦炎 轻中度社区获得性肺炎 主要不良反应为胃肠道反应，发生率为17％（临床试验中对照药物为10％），包括腹泻或稀便12％、恶心4％、腹痛3％、呕吐1％ 已上市药物新指证 达托霉素 daptomycin 2003年FDA批准本品用于复杂性皮肤软组织感染 2007年批准用于金葡菌所致的血流感染，右侧感染性心内膜炎 不用于肺部感染 厄他培南 ertapenem 2001年FDA批准本品用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及复杂性尿路感染 2006年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感染，用于3个月至17岁的儿童患者，15mg/kg，Bid 静滴 莫西沙星 moxifloxacin 1999年FDA批准用于细菌性窦炎、慢支急性发作、社区获得性肺炎及单纯性皮肤软组织感染 2005年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染 主要内容 抗菌药物 抗菌药研发存在的问题 近年上市或完成Ⅲ期临床试验的新抗菌药 新抗菌药开发新思路 近3年上市新抗真菌药 近3年上市抗病毒药 43rd ICAAC专题Chicago, IL, 2003 Why is Big Pharma Getting Out of Anti-infective Drug Discovery? 为什么大制药公司退出抗感染药的研发？ 47th ICAAC专题将来的抗生素从哪里来：新抗菌药的来源Where will future antibiotics come from: sources of new antimicrobials 从微生物产物中寻找新类别抗菌药，避免交叉耐药 对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学、药动学及低毒性的药物 由Streptomyces hamaiiensis发酵产生新的酯肽类（缩肽类，depsipeptide