沙利度胺抗肿瘤血管生成的作用及临床的研究进展.docVIP

沙利度胺抗肿瘤血管生成的作用及临床的研究进展 　　【摘要】 沙利度胺最初作为镇静药、止吐药应用，因致畸性而被撤出市场。随后的研究发现，沙利度胺具有抗炎及免疫调节的作用,1998年美国FDA批准其用于治疗麻风病结节性红斑。20世纪90年代随着对血管生成对肿瘤增殖、生长重要性的日益认识，其抗血管生成活性也逐渐被发现，研究证实，沙利度胺有明显的抗血管生成作用，可减少血管生成相关因子VEGF、bFGF等的分泌，而肿瘤发生、发展和转移需在局部新生血管的滋养下方可进行，因此，沙利度胺对部分肿瘤具有抑制作用。目前，沙利度胺已经成为复发和难治多发性骨髓瘤标准治疗的一部分，和其他药物联用对神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、子宫平滑肌瘤等的治疗有一定效果。? 　　【关键词】 沙利度胺； 肿瘤； 抗血管生成 　　?? 　　 　　沙利度胺（thalidomide，TLD）,又名酞胺哌啶酮或反应停，为谷氨酸衍生物，属非巴比妥类镇静催眠药，药理学分类属于免疫调节剂。由于本品可导致短肢畸形，于1962年撤出市场，然而有关研究并未停止，1998年美国FDA批准其用于治疗麻风病结节性红斑，再次引起了广泛关注。研究发现，沙利度胺的抗肿瘤作用与抑制肿瘤的新生血管形成有关，可能是导致新生儿先天畸形的机制之一。体外及体内的实验证实沙利度胺具有抗肿瘤血管生成的作用［1，2］，其抗肿瘤血管生成的临床试验也正在研究中。本文就沙利度胺抗肿瘤血管生成作用及临床研究进展做以下综述。? 　　1 沙利度胺的抗血管生成作用? 　　血管生成（angiogenesis）指的是组织利用既存血管产生新的血管的过程。肿瘤组织在其生长过程中，往往会诱导新的血管的生成，以提供肿瘤生长所需的营养和氧气，同时通过血管向其他组织输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。这个在肿瘤生长过程中被诱发的血管生成现象，称之为肿瘤新生血管生成。肿瘤血管形成主要与以下两个方面有关，一方面肿瘤细胞释放血管生成因子激活血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移，另一方面内皮细胞旁分泌某些生长因子或细胞因子类的多肽物质，如成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)和肝细胞生长因子(HGF)等，刺激肿瘤细胞的生长。而抑制这一过程的任何环节将能明显阻止肿瘤组织的发展、扩散和转移。? 　　1.1 沙利度胺对血管内皮细胞生长因予(VEGF)的影响 1989年，Gospodarowicz等在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先提纯得到了一种具有强大促血管生成作用的细胞因子――血管内皮生长因子(VEGF)，是目前已知的促血管生成的主要细胞因子，与肿瘤血管生成密切相关。在恶性肿瘤组织中，主要表达于癌细胞浆和细胞膜，癌细胞合成分泌VEGF后，以旁分泌的形式特异性地与血管内皮细胞膜受体结合，促进细胞增殖，同时通过提高血管通透性，加速纤维素在肿瘤间质中沉积等作用，最终促进新生血管形成和肿瘤生长［3~5］。? 　　目前多数学者认为，沙利度胺抑制血管形成的作用主要是通过抑制TNF-α的生物学活性从而降低VEGF的产生，Aydoganl等［6］的研究显示，沙利度胺可降低豚鼠视网膜缺血/再灌注损伤中VEGF的水平。Verheu等［7］以TLD与舒林酸合用对VEGF诱导的兔角膜血管生成抑制率达74％。Kotoh等［8］用人食道鳞状上皮细胞癌细胞株ES 63、ES 80接种裸鼠形成荷瘤模型，运用沙利度胺200 mg/（kg#8226;d）治疗后发现，瘤体中VEGF mRNA表达减少，且瘤体微血管密度明显减少。? 　　1.2 沙利度胺对碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的影响 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是一组对中胚层来源的细胞有强烈促增殖和分化资源的细胞生长调节因子，对肝素有较强的亲和性。bFGF为不含糖的分子量为16 Kda的肽类，分布较广泛。bFGF对内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等有很强的促有丝分裂作用，在体内外均有促血管生成作用。现已证实bFGF能促进肿瘤细胞增殖、刺激肿瘤血管的形成和肿瘤转移。其促进血管生成的机制如下：（1）促进血管内皮细胞的增殖和迁移。（2）促进具有降解基底膜作用的蛋白激酶释放。（3）促进内皮细胞形成管状结构。? 　　研究表明，对血管生成刺激因子bFGF表达丰富的肿瘤，沙利度胺的抑瘤效果明显，对弱表达或不表达者，其抑瘤作用差。Steins［9］对部分急性髓细胞性白血病患者使用沙利度胺后，发现药物对肿瘤细胞的生长无直接抑制作用，但微血管密度显著F降并伴有血浆bFGF水平的下降。? 　　1.3 其他机制 Jin等［10］报道，沙利度胺通过抑制IL-1β介导的p38 MAPK活性而降解COX-2 mRNA，从而下调前列腺素E2的表达，继而抑制血管生成。L