化学药物仿制药研究基本原则.ppt

化学药物仿制药研究的基本原则 陆军 2010.10.11 主题内容： 一、仿制药研究与评价的总体思路 二、原料药制备工艺与结构确证研究 三、制剂处方与制备工艺的研究 四、质量研究与质量标准的制订 五、口服固体制剂溶出度/释放度研究思路 一、仿制药研究与评价的总体思路 仿制药研究的一般原则 新药 仿制药 化学 化学 生产 生产 质控 质控 检验 检验 标签 标签 动物试验 临床研究 生物等效性 生物利用度 强调对比研究和分析 质量不低于被仿产品 （一）仿制药定义的变迁与思考 已有国家标准药品 仿制药 仿标准 仿品种 仿原研厂产品 （二）法规的新要求 1、被仿制药品的选择 被仿制药品是仿制药研发的标尺。 第七十四条规定：按照知道原则选择被仿制药品，“首选已进口原发厂产品；其次可考虑选择研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。” 2、原法规 批准生产 修改处方工艺 小试 中试 验证 大生产 新法规 完善处方工艺 批准生产 小试 中试 验证 大生产 第七十七条规定：省局应在资料受理后组织进行生产现场检查，并现场抽取连续生产的三批样品送检。 3、按照申报生产的要求提供申报资料 申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）。 保证大生产工艺与申报工艺一致。 大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。 4、对比研究 指导原则要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。否则，应该照新药的要求进行质量研究。 判断两者质量是否一致的方法之一。 “对比研究”不等同于“对比检验”；项目应全面、方法不仅限于原标准，但应经验证。 5、工艺验证 附件2要求：资料8应包括工艺验证的资料。 工艺研究的一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。 工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模 与生产现场检查一样，保证工艺的一致。 （三）研究的基本原则与理念 1、安全有效与质量可控原则 与创新药不同，主要是采用桥接的研究思路通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果。 质量是否一致，关系到安全有效性能否桥接。 2、一致性原则 ●一致性的两个层次： 完全一致，如含量完全相同。 理想状态，极少数。 基本一致，如含量均在98.5%以上。 现实状态，绝大多数。 ●物质基础：分子（主成分结构、纯度）、聚集状态（晶型、粒度）、制剂质量 确证方法：药学和/或医学 △ 原料药、注射剂：药学方法 △固体制剂、部分贴剂：药学和医学方法（生物等效性） △生化药、特殊剂型：药学和医学方法（临床研究） （四）研究的薄弱环节 1、申报工艺的大生产可行性——充分研究、工艺验证 2、质量一致性研究——被仿品选择、分析方法的可行性 3、杂质的控制——杂质的定量与控制 4、临床研究——试验设计 （五）评价的总体考虑 评价的重点： 化学结构是否一致（桥接的前提）； 质量是否一致（桥接的基础）； 工艺是否稳定、大生产是否可行； 综合评价是否安全有效 结构一致性的评价 与结构未知化合物的探索性研究不同，仅是验证性的研究。目的在于判断结构是否一致。 应结合相关的研究（工艺、质量）结果、文献数据、与对照品的分析比较（针对性强）等进行综合分析。 研究应全面而有针对性 质量一致性的评价 质量：纯度、晶型、粒度、制剂质量。 例如：固体口服制剂药物溶出的一致性溶出度的比较：单点和全程 溶出度检查的意义：同处方工艺产品的批间质量一致性 质量一致的相对性与渐进性 一致是相对的，但总体要求是逐步提高的。 制备工艺的评价 工艺稳定是质量稳定的基础 通过考察