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假说-探索-循证，抗血管生成治疗之路在何方 同济大学附属天佑医院 李进 教授 目录 抗血管生成治疗作用机制假说的变迁： 从“饿死肿瘤”到“肿瘤血管正常化” 抗血管生成治疗策略的探索与循证 单药治疗 与放化疗联合 与免疫治疗联合 异常血管生成与肿瘤进展关系密切 肿瘤体积还很小时，通过正常的局部血管可以获得氧气和营养供应 当肿瘤体积增长超过局部血管供应能力后，促血管生成前因子释放，促进异常的新生血管生成 异常血管为肿瘤提供新的血液供应，使肿瘤长大 改变肿瘤微环境，如造成低氧环境 异常血管生成 与肿瘤进展、发生转移、免疫系统逃逸，耐药密切相关 Naveen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-494; Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121 1971年提出的 “饿死肿瘤”假说和2002年VEGF的发现为抗血管生成肿瘤治疗奠定基础 抗血管生成药物：包括作用于细胞外的大分子（抗体，受体抗体）和 细胞内的小分子药物（酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等） Naveen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-494; Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605–622 “饿死肿瘤”假说（1971） 通过阻止血管生成而“饿死肿瘤”，从而延缓肿瘤进展， 延长患者生存时间 VEGF（2002） 促进血管生长的核心因子，在大部分实体肿瘤上过度表达 抗血管治疗对多种肿瘤均有效，已成为目前多种肿瘤的标准治疗方案之一  抗血管生成药物 适应症 贝伐单抗 转移结直肠癌* 转移性非鳞状NSCLC* 转移性肾癌** 胶质细胞瘤 转移性Her2阴性乳腺癌* 铂耐药复发卵巢癌* 雷莫芦单抗 转移性结直肠癌* 铂耐药转移性NSCLC* 晚期胃癌或食管胃交界腺癌* 胃癌或食管胃交界腺癌 Ziv-afibercept 转移性结直肠癌的二线治疗* 阿西替尼 晚期肾癌的二线治疗 盐酸帕唑帕尼 晚期软组织肉瘤的二线治疗 晚期肾癌 抗血管生成药物 适应症 瑞戈非尼 晚期胃肠道间质肿瘤 转移性结直肠癌的二线治疗 索拉菲尼 转移性或复发的甲状腺肿瘤的二线治疗 晚期肾癌 不可切除的肝癌 舒尼替尼 不可切除的，局部晚期或转移性胰腺肿瘤 晚期肾癌 胃肠道基质肿瘤 凡德他尼 不可切除的，局部晚期或转移性甲状腺髓样癌 苹果酸卡博替尼 进展性转移性甲状腺髓样癌 Lenvatinib 放射性碘性甲状腺癌 阿帕替尼 既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者 Weilan Ye. Developmental Cell 2016;37(2):114-125; Ye W et al.Dev Cell. 2016 Apr 18;37(2):114-25 FDA/EMA/CFDA批准的抗血管生成治疗药物 如果抗肿瘤血管生成治疗是通过引起肿瘤缺血、缺氧而饿死肿瘤，那么抗血管生成药物（AA）会使肿瘤血管严重退化，会阻碍药物和氧的传输而拮抗放化疗的治疗效果然而，临床研究提示贝伐单抗单用并不能延长生存期，与化疗药物联用，却能延长生存期 Why？ ; Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605–622  “肿瘤血管正常化”假说可以解释这个看似矛盾的问题 “肿瘤血管正常化”假说 使用抗血管生成药物（AA）—— 使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态 使肿瘤的微环境也趋向正常 Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605–622；Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121 正常的血管 异常的血管 正常化的血管 临床研究证实假说——抗血管生成治疗可使肿瘤血管结构和功能趋于正常化 肿瘤类型 药物 血管结构改变 血管功能改变 临床结局 肾癌（N=31） 贝伐单抗 ↓密度，↑PVC 覆盖 ↓ 肿瘤血流 ↓IFP 改善每支血管对FDG摄取量 肿瘤颜色变得苍白 胶质细胞瘤（N=31) 西地尼布 ↓血管尺寸 ↓通透性 ↓肿瘤相关性水肿，降低患者的激素用量 高级别胶质瘤（N=5) 贝伐单抗 ↓血管弓和肾小球血管 转移性HER2+乳腺癌 拉帕替尼 ↓血管扭转 IFP：组织液压 FDG: 氟脱氧葡萄糖 PVC：外周血管细胞 Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121 临床研究证实假说——抗血管生成治疗可使肿瘤微环境趋于正常：缓解缺氧 Shom