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血管紧张素 Tigerstedt R 等于1898 年发现肾素和Braun-Menendez E 等于1939 年发现血管紧张素(angiotensin， Ang)而开拓了肾素－血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的百年研究历史。虽然RAS 早已被公认为心血管系统最重要、历史最悠久的生物活性物质，但其新成员、新受体、新调节物和新 药物的不断问世，使RAS 的研究和应用仍然处于鼎盛时期。RAS 是循环内分泌系统，调节血压和水 电解质平衡等短期功能；同时也是一个全身分布的组织旁分泌、自分泌、胞内分泌系统，主要参与长 期效应，如高血压进展、血管及心肌肥厚等。已经证实，脑、心脏、血管、肾、肾上腺等局部组织RAS 的基因转录和表达并不依赖于血循环中的肾素、血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme ， ACE）及血管紧张素原（angiotensinogen，ATO），而是一个独立的系统。实际上，这二个RAS 可互为 来源，即血浆RAS 的底物可进入局部组织，而局部组织RAS 的产物也可入血发挥作用。 一、Ang 的生成 肾素是一种糖基化的单链蛋白酶。肾素mRAN 在体内广泛分布，但以肾脏为主。肾素主要由肾 近球小体的颗粒细胞合成并分泌入血；但许多肾外局部组织亦可产生肾素。局部组织的肾素可来自血 液，也可自身合成，但可能主要来自血液。肾素的基因表达受多种因素的影响，低钠以及肾上腺素能 受体激动剂可促进肾素mRNA 的表达，而AngⅡ可抑制其表达。肾内肾素的分泌与入球小动脉的牵张 感受器及致密斑感受器有关。当动脉血压下降或循环血量减少时，肾血灌流量减少，牵张感受器因所 受的牵张刺激减弱而激活，促进肾素释放；同时，肾小球滤过率减少，流经远曲小管的小管液量及钠 量减少而激活致密斑感受器，导致肾素释放。此外，支配颗粒细胞的肾交感神经兴奋时或血浆的肾上 腺素及去甲肾上腺素增加均可直接刺激颗粒细胞释放肾素。 ATO是一种糖基化的球蛋白，主要在肝脏合成，但在许多肝外组织如脑、脊髓、主动脉平滑肌层 及外膜、肠系膜、肾、肾上腺、心房、肺等也有ATOmRNA 表达。雌激素、糖皮质激素、甲状腺激素、 AngⅡ、胰岛素等有促进肝脏合成ATO的作用。但肝外组织ATO合成的调节却很复杂且机制各异。 人体内的ATO有高分子量和低分子量两种。高分子量ATO的分子量为350－500kd，在人体内约占ATO 总量的3％－7％，但在孕妇尤其是孕高征患者明显升高。低分子量ATO的分子量为55－65kd。在循 环或局部肾素作用下，ATO的N端第10位亮氨酸和第11位缬氨酸之间的肽键断裂，水解出10 肽的 AngⅠ。组织蛋白酶D、胃蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶等有肾素样作用。AngⅠ在血浆和组织尤其是肺循 环血管内皮表面的ACE的作用下，水解产生AngⅡ；此外，AngⅠ尚可在心脏的胃促胰酶（糜蛋白酶） 和组织蛋白酶G 作用下，经非ACE途径产生AngⅡ；ATO也可在组织蛋白酶G、胰蛋白酶及激肽释 放酶的作用下直接转化为AngⅡ。AngⅡ在血浆和组织中的血管紧张素酶A 的作用下，转变为AngⅢ。 AngⅠ尚可在中性肽链内切酶和脯氨酰肽链内切酶作用下转变为 Ang-(1-7)。AngⅡ也可在脯氨酰肽链 service@100 service@100 wwwwww..110000bbiiootteecchh..ccoomm sseerrvviiccee@@110000bbiiootteecchh..ccoomm 内切酶或脯氨酰羧肽酶作用下转变为Ang-(1-7)。脯氨酰肽链内切酶具有组织特异性，存在于上皮、血 管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）和血管平滑肌细胞（vascular smoothmuscle cell，VSMC） 膜表面。应用ACE 抑制剂（ACE inhibitor，ACEI）和AngⅡ受体拮抗剂后，Ang-(1-7)的量将增加25 －50 倍。 二、Ang 的生物学作用 一般认为，AngⅠ对生物体内多数组织和细胞没有活性作用；而AngⅡ和AngⅢ却有较强的作用， 尤以前者为甚。AngⅡ通过血管平滑肌、肾、肾上腺皮质等靶器官的相应受体而发挥生理效应。Ang Ⅱ的受体主要有AT 和AT 两种亚型。AT 受体分布于人体的血管、心脏、