第三章_真核细胞周期调控的分子机制讲义教材.pptVIP

一、INK4 家族的CKI （一） P16 功能： 结合CDK4和CDK6，抑制CDK-cyclin D复合体的催化活性 使细胞周期在G1期停滞 意义： P16的严格调节对维持细胞的正常生长是必需的 常在肿瘤和癌细胞中缺失或灭活（甲基化） 一、INK4 家族的CKI （二） P15 诱导剂：转化生长因子（TGF-β） 意义： 甲基化使P15启动子沉默在血液恶性病变中起重要作用 P15的异常甲基化对估计预后具有意义 ※P15和P16都具有抑制端粒酶活性和抑制细胞生长的作用（具有肿瘤抑制作用） 二、 CIP / KIP 家族的CKI 包括:： P21 (CIP1/WAF1/SDI)、P27 (KIP1)、P57(kip2）等 共同结构：N端CDK抑制性功能域 功能： 抑制CDK2-细胞周期蛋白A和CDK2-细胞周期蛋白E的激酶活性。 过多表达引起G1期细胞周期蛋白停滞。 P21和P27是CDK4的激活因子。 （一）P21 结构特点：启动子上有P53结合位点 功能： DNA损伤时G1期停滞的关键性决定因素 在G2/M转折中起作用 参与细胞的终末分化和衰老 与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA结合，直接抑制DNA的合成。 表达调节： P53的转录激活调节 P53-非依赖的调节：P202、STAT信号通路、癌基因产物的负性调节（c-Myc、Set、Her2） （二）P27 表达调节： 上调信号：phosphatase and tension homolog (PTEN ) Forkhead转录因子 (Afx、Fkhr、 Fkhr-L1） 下调信号：CpG岛过度甲基化 癌蛋白（c-Myc、Her2) （三）P57 在Beckwith-Wiedeman综合征（BWS)中丢失 受IGF-II的负调节 三、新的CKI-14-3-3σ 14-3-3家族的成员之一 与细胞分裂周期(cell division cycle，CDC)有关的基因CDC2 、CDK2和CDK4相互作用 抑制CDK活性 阻断细胞周期进展 Cell cycle主要直接依赖于一系列异二聚体蛋白激酶复合体的调节； 蛋白激酶复合体的活性依赖于各种cyclins的合成与降解； Cyclins的合成受各种生长因子影响； Cyclins的降解与泛素降解途径有关； 蛋白激酶复合体的活性还受CKI抑制。 小结 第三节 细胞周期的运行 细胞周期和其他的一些细胞生理过程就像多米诺骨牌 细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达； 并与CDK4、CDK6结合而活化激酶； G1-CDK使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因子E2F； 促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1\2的基因。 在G1-S期，cyclinE与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限制点而进入S期。 一、细胞周期的启动（G0→G1） 生长因子促进细胞进入细胞周期 Cyclin D与CDK结合使Rb释放结合的转录因子E2F 二、DNA复制（ G1→S ） 在G1-S期，cyclinE与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限制点而进入S期。 DNA的复制是由复制起始点（origins of replication）开始的; 复制起始点也就是自主复制序列，散布在染色体上; 在整个细胞周期中，复制起始点上结合有起始识别复合体（Origin recognition complex, ORC）; CDC6是一个调节因子，在G1期CDC6含量瞬间提高; 细胞分裂周期(cell division cycle ，CDC) 基因CDC6结合在ORC上，在ATP供能下，促进6个亚单位构成的小染色体维持蛋白（mini-chromatin maintenance protein, MCM）复合体和其他一些蛋白结合到ORC上，形成前复制复合体（pre-RC）; -MCM实际上就是DNA解螺旋酶（helicase） 起始识别复合体 起始复制点 第一节 细胞周期及调控的概述 细胞周期 间期 (interphase) 分裂期 (M) G1期 (合成前期) S期 (DNA合成期) G2期 (合成后期) 前期 (prophase) 中期 (metaphase) 后期 (anaphase) 末期 (telophase) 一、细胞周期 (cell cycle) 有丝分裂 (mitosis) 胞质分裂(cytokinesis) 细胞周期的不同时相(phase) G0 裂殖酵母 二、细胞周期调控的主要分子机制 细胞周期