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糖尿病与阿尔茨海默病 内容 糖尿病和AD的全球危机 AD—“3型糖尿病”？ 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略 Your Slogan here 内容 糖尿病和AD的全球危机 AD—“3型糖尿病”？ 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略 Your Slogan here 根据IDF的统计，2011年全球糖尿病患者约为3.66亿人， 预计到2030年全球将有5.52亿人受到糖尿病的困扰。 中国是全球糖尿病人数最多的国家 Whiting DR, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011, 94:311-21 中国是全球糖尿病患者最多的国家 2011 2030 国家 人数（百万） 国家 人数（百万） 中国 90.0 中国 129.7 印度 61.3 印度 101.2 美国 23.7 美国 29.6 2011和2030年 TOP3 国家糖尿病人数（20-79岁人群） IDF：international diabetes federation国际糖尿病联盟 老年痴呆发病形势严峻 据最新2015年ADI报告，全球痴呆人数不断上升 每3秒就有一例新发的痴呆患者(990万/年） AD是最常见的痴呆类型，目前占痴呆患者比例约50%-75% World Alzheimer Report 2014 World Alzheimer Report 2015 （年份） 5 我国痴呆和AD患者数逐年增长 2013流调显示60岁以上AD发病率6.25/千人•年（约111万/年） Chan KY, et al. Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):2016-23. 6 内容 糖尿病和AD的全球危机 AD—“3型糖尿病”？ 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略 Your Slogan here AD可能是“3型糖尿病”的假说 Steen E ,et al. J Alzheimers Dis. 2005 Feb;7(1):63-80. Pilcher H. Lancet Neurol. 2006 May;5(5):388-9。 美国学者Suzanne de la Monte及其团队于2005年证实，胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、IGF-2及其受体在AD患者大脑中很多区域的表达显著降低。针对此结果，第一次提出“AD可能是3型糖尿病”的假说 AD是一种大脑特异性神经内分泌疾病，具备1型和2型糖尿病胰岛素水平下降和胰岛素抵抗的特点 Suzanne de la Monte 胰岛素是所有细胞的生长因子，包括脑神经元 胰岛素有助于学习和记忆所需的神经元存活、能量代谢及突触塑造等 胰岛素激活胆碱乙酰转移酶的表达，促进胆碱生成 1 2 3 胰岛素和大脑神经元 许保磊,等.中华老年心脑血管病杂志.2012.14(12):1338-1340. 胆碱能学说与胰岛素缺乏或抵抗 胆碱能学说认为，AD的发病与乙酰胆碱缺乏有关，而乙酰胆碱的缺乏可能与胰岛素水平下降及胰岛素抵抗有关 Kroner Z. Altern Med Rev. 2009 Dec;14(4):373-9. 许保磊,等.中华老年心脑血管病杂志.2012.14(12):1338-1340. 神经末梢 胰岛素缺乏或抵抗导致脑内神经系统退行性变化 胰岛素抵抗增高导致老年斑内的β-淀粉样蛋白堆积 胰岛素信号通路在AD病理机制中的作用 Ras-ERK-CREB信号通道和突触可塑性和记忆形成相关 PI3K-Akt-GSK3β信号通道跟神经生长和凋亡相关 PI3K在学习和记忆过程中有重要作用 GSK3β是tau蛋白磷酸化的主要调节因子 PI3K-Akt-mTOR信号通路可下调胰岛素信号，增强胰岛素抵抗 Takde S,et al. Mol Biosyst. 2011 Jun;7(6):1822-7. 脑内胰岛素缺乏和Braak 分期呈正相关 相关系数分析表明，AD的Braak分期与胰岛素、IGF-1和IGF-2结合力呈显著正相关，即AD程度越严重，胰岛素受体亲和力越高 Rivera EJ,et al.J Alzheimers Dis. 2005 Dec;8(3):247-68. IGF: 胰岛素样生长因子 β-淀粉样蛋白寡聚体在AD大脑触发糖尿病相关的毒性机制 β-淀粉样蛋白寡聚体一方面可直接导致胰岛素抵抗，另一方面导致TNF-α升高，引起炎症，进一步导致胰岛素信号受损，认知下降 Lourenco MV,et al. Prog Neurobiol. 2015 Jun;129:37-57 AβOs：Aβ寡聚体 TNF