胰岛素抵抗和代谢综合征教学材料.ppt

TZD作用机制 研究显示TZD能通过B细胞对的葡萄糖摄取增加而刺激胰岛素的释放。 胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征妇女中，用罗格列酮治疗可使胰岛素敏感性增加、睾酮、脱氢异雄酮雌二醇和雌酮水平降低。 实验研究Zucker糖尿病脂肪鼠中PPAR- γ的激活可减少胰岛的三酰甘油成分，防止B细胞凋亡而使胰岛素分泌增加。 NAFLD的概述 基本概念：一种与遗传易感性和胰岛素抵抗密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。 诊断依据：肥胖和/或代谢紊乱患者，影像学发现弥漫性脂肪肝和/或不明原因的肝酶持续异常。 明确诊断：通常需除外过量饮酒和其他明确可导致脂肪肝的损肝因素。 疾病谱：包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝癌。 胰岛素抵抗与脂肪肝 脂肪细胞膜上受体对胰岛素敏感性下降，导致抗脂解作用减弱，产生大量游离脂肪酸两个去向：①释放入血，导致血FFA水平升高， ②肝内脂肪沉积导致脂肪肝。 脂蛋白脂酶是胰岛素依赖酶，该酶活性下降，TG分解减慢，导致肝脏脂酶活性增高对HDL分解加强，导致HDL水平下降。 LDL受体活性下降：胰岛素对LDL和其受体结合及LDL摄取起调节作用。 李萍，PROGESS IN MODERN BIOMEDICINE，2007，VOL.7，NO.12：1908-1910 流行病学研究显示，NAFLD与肥胖、糖耐量异常(IGT)和糖尿病、血脂异常、高血压、高胰岛素血症以及高瘦素血症等因素密切相关。 瘦素及瘦素抵抗的作用 瘦素可直接调节脂肪代谢(独立于它在中枢神 经系统的功能)。 瘦素能削弱胰岛素的生物效应。调节胰岛素 的分泌和组织对胰岛素的反应。 瘦素刺激糖原生成，抑制糖原分解，刺激糖异生及糖的转运和更新，与胰岛素营养因子作用相似。 它还激活细胞内胰岛素信号发送途径，但也抑制胰岛素刺激的其他信号蛋白的磷酸化。 瘦素与其他细胞因子相互作用，影响炎症反应，使肝脂肪 贮积发展为脂肪性肝炎。 胰岛素抵抗和高甘油三酯血症 胰岛素抵抗和高甘油三酯血症 许多研究者揭示了高三酯甘油血症与胰岛素抵抗紧密相联。胰岛素抵抗病人的高甘油三酯血症，部分是由于肝脏甘油三酯合成增加而致的VLDL-甘油三酯的过量输出，另一原因则可能是脂蛋白C—Ⅲ的合成增加。脂蛋白C—Ⅲ可以干扰作用于VLDL-甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同时又干扰肝细胞膜上LDL受体对VLDL残质的摄取。 胰岛素抵抗和高甘油三酯血症 多数高三酰甘油血症的病人可伴有凝血系统的异常。根据Miller的观点，这些异常包括： (1)激活内皮细胞，促进凝血酶的生成及纤维蛋白的合成； (2)促进LDL的氧化以活化巨噬细胞； (3)加强血小板的聚集，以利小血栓的形成； (4)激活强有力的促凝血因子即因子Ⅷ； (5)增加因子X、因子Ⅸ和凝血酶原的水平； (6)增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的浓度，致血浆纤溶活性降低。Miller推测这些改变在粥样斑块的形成及当斑块破裂时血栓大小的增加中起作用。有报道胰岛素抵抗时有类似的凝血系统改变。 胰岛素增敏剂指征 NAFLD合并下列之一 T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏型肥胖 两类药物 胰岛素受体激活剂：肝性IR↓ 二甲双胍 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂：周围型IR↓ 噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮 2型糖尿病与代谢综合征 代谢综合征是心血管疾病的重要危险因素 代谢综合征的组份中包括IGT和或IFG以及糖尿病本身 2型糖尿病已经被认为是冠心病的等危症 代谢综合征确切的诊断标准（目前有的仅仅是不同组织发布的工作定义）和具体病理生理学机制目前还不明确，需要进一步研究 2型糖尿病 是胰岛素抵抗综合征的（重要）内容之一?! 胰岛素抵抗综合征的晚期!! 囊括胰岛素抵抗的几乎全部内容!! 2型糖尿病两个阶段发病模式(Pima Indian) NGT IGT DM Insulin Resistance Beta-cell defects DISTRIBUTION OF T2DM IN SUBJECTS WITH DIFFERENT INSULIN SENSITIVITY Insulin resistant 75% Insulin resistant 64% Insulin sensitive 25% Insulin sensitive 36% Non-intervention Intervention 2型糖尿病治疗胰岛素增敏剂的使用应贯穿于胰岛素抵抗(包括2型糖尿病)治疗全程 胰岛素抵抗程度(胰岛素