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细胞信号传导与肿瘤 一、细胞通讯 一、细胞通讯（cell communication） 一个细胞发出信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体作用,然后通过细胞信号转导产生细胞内一系列生理生化变化,最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。 细胞分泌化学信号的作用方式 （1）内分泌：由内分泌细胞分泌信号（激素）到血液中血液循环作用于靶细胞 （2）旁分泌：细胞分泌局部化学介质到细胞外液中经过局部扩散作用—作用于靶细胞。 （3）自分泌 （4）通过化学突触传递神经信号 肿瘤发生与发展是一个多因素作用、多基因参与、经过多个阶段才最终形成的极其复杂的生物学现象。 肿瘤细胞是正常细胞的信号通路出现了紊乱和异常。突变可能影响一条或几条细胞信号传导途径，一条信号传导途径涉及多个基因的突变，所以基因突变的直接结果是细胞内信号传导途径的失调控。多基因突变和多信号传导途径的网络交互作用是促进肿瘤发生与发展的主要分子机制。 癌基因、抑癌基因突变的结果导致细胞周期的失控，使得细胞获得以增殖过多、凋亡过少为主要形式的失控性生长特征。 肿瘤恶变的分子机制 癌基因的激活，过度表达； 抑癌基因的失活，突变； 修复相关基因的功能缺失； 凋亡机制丢失； 端粒酶过度表达； 信号传导调控机制紊乱及侵润转移。 癌基因编码产物： 生长因子样物质 sis→PDGF，int-2→成纤维细胞生长因子 生长因子受体类 erb-B，neu→EGFR 蛋白激酶类 Src→TPK，mos、raf→丝/苏氨酸蛋白激酶 信号传导分子类 ras，rho 核内蛋白质类 myc，fos，APL-RARα 癌基因编码产物的异常表达，能从各个环节来影响细胞信号传导过程，造成信号传导障碍，使细胞增殖信号传导增强或处于持续激活状态。 抑癌基因编码产物： 细胞周期的重要调控因子 Rb，p53结合Mdm2、上调p21 NF1 Ras的负调节因子（GAP) PTEN 细胞周期阻滞、诱导凋亡 DDC 与神经细胞粘附因子同源 肿瘤转移抑制基因（nm23） 参与GTP/GDP转换，与肿瘤的侵袭 和转移有关 抑癌基因的丢失或突变，可导致细胞生长失控。 肿瘤相关的信号传导通路 1、与细胞生长、分裂和增殖有关的信号传导通路处于异常 活化状态 蛋白酪氨酸激酶受体路径 MAPK信号传导途径 WNT/β－catenin信号传导途径 TGFβ/SMAD信号传导途径 2、处于活化状态的凋亡通路传递信号受阻 TNF信号传导通路 3、肿瘤浸润转移信号传导途径 细胞黏附分子信号传导途径 由于突变或染色体易位导致受体组成型二聚体化，使受体不再受配体的介导而持续激活，这是肿瘤发生的重要机制之一。 最常见：染色体易位形成融合蛋白，主要见于血液病。如BCR-ABL融合基因是t(9；21)易位的结果，见于慢性粒细胞白血病。 MAPK信号传导系统（ MAPKKK →MAPKK→ MAPK ）是介导细胞膜受体信号传导的最常见信号通路。 RAS/ERK信号途径（RAS→ Raf→MEK →ERK)途径功能之一是促进有丝分裂原诱导的细胞周期蛋白Cyclin的表达，在肿瘤形成中发挥重要作用，此途径的激活是细胞恶转所必需的。 ras12、13、59、61位致瘤性点突变，导致Ras与GTP持续结合，使Ras通路处于持续开启状态，过度激活细胞内的许多通路，造成细胞正常生长调控的紊乱。 （三）WNT-βcatenin信号传导通路 WNT:果蝇的wingless(wg)基因+小鼠的Int基因 WNT/β-catenin通路：G蛋白耦联受体通路 WNT+Frizzled（受体）→↑G蛋白→↓GSK3→↑β-catenin → →↑MYC、CyclinD1 → ↑细胞增殖 β-catenin+GSK3+APC等形成复合物稳定β-catenin 该途径失调控可导致多种肿瘤形成： Wnt1——小鼠乳腺癌 APC——80%以上的大肠腺瘤和大肠癌 CTNNB1(编码β-catenin)——大肠腺瘤和大肠癌、肝细胞癌等 TGFβ+受体→↑SMAD（下游信号蛋白）→进入细胞核→行使转录因子功能 TGFβ信号由胞膜向核内传导的主要承担者 TGFβ对不同的细胞有不同的效应，在多种原发性上皮性肿瘤中，起抑制生长的作用； 对成纤维母