肿瘤免疫治疗新进展 2课件.ppt

基于EORTC 18991随访3.8年的数据结果，FDA已于2011年3月29日批准PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤手切除后的辅助治疗。 Herndon TM et al. Oncologist. 2012;17(10):1323-8. 肿瘤抗体治疗的进展 近20 多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用 单抗名称 治疗靶点 适应症 Rituximab Calicheamicin Alemtuzumab Trastuzumab Cetuximab Bevacizumab Ibritumomab tiuxetan Tositumomab CD20 CD33 CD52 Her-2/neu EGFR VEGF 90Y标记抗CD20 131I标记抗CD20 低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 急性髓样白血病 慢性B细胞白血病 乳腺癌 晚期结直肠癌 转移性结直肠癌 非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体 T细胞免疫调节的抗体治疗——解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视 Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-9. 以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，细胞程序性死亡配体1）等为靶点，阻断抑制性信号通路，以解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视。 CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1：细胞程序性死亡配体1 CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28 共同享有B7 分子配体。CTLA-4 与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。 PD-1和配体分子B7-H1结合可以在体外导致T细胞死亡、抑制增殖和分泌某些细胞因子，B7-H1在T细胞活化的过程中作为负性共刺激分子存在，诱导CTL凋亡是其介导肿瘤逃逸的主要机制。 增加T细胞应答的已知多种靶点 Ipilimumab （CTLA-4抗体）治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者的Ⅲ期临床试验 随机、双盲、Ⅲ期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的13个国家125个中心。 Ipilimumab ：静脉滴注3mg /kg; gp100 ：皮下注射，2mg /kg 主要研究终点：OS 次要研究终点：ORR、应答持续时间、PFS、安全性 Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者——显著延长总生存期达10个月 Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者——Ipilimumab单药组的客观缓解率达10.9% 疗效评估： Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. （月） 中位PFS Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者——安全性分析 Weber JS et al. Cancer. 2013;119(9):1675-82. 药物治疗引起的最常见不良事件是irAE(免疫相关不良事件)。 研究中的irAE最常见的是皮肤和胃肠道症状。 2-5度的irAE一般发生于诱导期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到缓解。诱导期的irAE的中位缓解时间约为6周（2-4度irAE ）和8周（3/4度irAE ），大部分2-4度irAE可在12周内得到缓解。 Ipilimumab治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤复治患者的Ⅲ期临床试验——研究总结 抗CTLA -4 单克隆抗体Ipilimumab 在晚期黑色素瘤的治疗中取得了历史性的突破，这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素瘤患者的总生存期。 基于此项研究， Ipilimumab于2011被FDA 批准用于治疗转移性黑色素瘤患者，同年被EMA批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患者。 irAE大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制。 Wolchok J. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 8:viii15-21 Ipilimumab联合DTIC（达卡巴嗪）治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期临床试验 Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26. 主要研究终点：OS 次要研究终点：PFS、ORR、DCR、治疗缓解时间（Time to response）、缓解持续时间（Duration