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关联分析 2013年5月9日 outline (一)关联分析基础知识 1.关联分析的概念 2.关联分析的基础——连锁不平衡 3.影响关联分析的因素 4.关联分析的优点 5.关联分析的方法 6.关联分析的两种策略和发展趋势 2.关联分析的基础——连锁不平衡 生物在进化的过程中，对于某一特定基因座，在自然选择、人工选择、重组、突变、遗传漂变、迁移、群体扩张和瓶颈效应等因素的影响下，某一“有利”变异(或等位基因)在正向选择的过程中被保留下来，因而群体中具有此等位基因个体的比例将会不断增加，成为优势变异而被固定下来；同时，携带其它等位基因的个体则会逐渐减少甚至消失。因此，该基因座的遗传多样性就会急剧下降。由于存在连锁关系，该基因座两侧一定范围内的序列(包括中性基因座)也会随着该“有利”等位基因的固定而被大量保留下来，从而使其遗传多样性也大大降低。 遗传学上将这种对个别基因的正向选择致使其侧翼遗传多样性降低的现象称为选择牵连效应，也称选择搭载效应(Maynard and Haigh 1974)。由于基因座间的选择搭载效应，使群体内个体在不同位点、基因间发生非随机性关联，即连锁不平衡（linkage disequilibrium）。 当位于某一座位的特定等位基因与另一座位的某一等位基因同时出现的概率大于群体中因随机分布的两个等位基因同时出现的概率时，就称这两个座位处于连锁不平衡状态。 连锁不平衡既包括染色体内的连锁不平衡，又包括染色体间的连锁不平衡。 1. 当|D,|=1时,这两个位点处于完全连锁不平衡态； 2. 当|D,|1时,表示祖先中的完全连锁不平衡被打破，在群体演化过程中两个位点间发生了重组; 3. r2和|D,|数值越大,两基因座间的连锁不平衡性越强。 尽管|D,|可以测量连锁不平衡的强度,但|D,|值在很大程度上依赖于样本的大小,当样本较小,特别是标记中有出现频率很小的等位基因时,|D,|值将偏高。 因而很难比较不同样本间连锁不平衡的水平及衰减程度.当值接近1时表示群体演化中几乎没有重组发生,而当|D,|值小于1时,不管是用来测量连锁不平衡的大小还是比较不同研究之间连锁不平衡的强度都需要谨慎使用。 1.什么是LD的衰减？ LD 的衰减指位点间由连锁不平衡到连锁平衡的演变过程 2.影响LD的因素 突变和重组是影响LD高低的主要因素.LD是由突变产生的多态形成的,因重组的发生而打破. (Remington et al. 2001; Tenaillon et al. 2001) 不同物种的LD衰减距离不同，同一作物的不同群体、同一群体的不同基因座的LD衰减距离也不同. (Reich et al. 2001) 3.研究LD的衰减有什么用？ LD的衰减距离决定关联分析时所需标记密度，也在一定程度上决定关联分析的精度 群体结构:the non-random distribution of genotypes among individuals within a population, 可能导致基因多态性位点与性状的相关性并非由功能性等位基因引起,从而提供假阳性结果。 4.关联分析的优点 1.不需要专门构建作图群体，自然群体或种质资源都可作为研究材料； 2.广泛的遗传材料可同时考察多个性状大多数QTL的关联位点及其等位变异，不受传统的“两亲本范围”的限制； 3.自然群体经历了许多轮重组后，LD衰减，存在于很短的距离内，保证了定位的更高精确性； 目前新发展的关联分析统计方法主要有： (1)传递不平衡检测（Transmission disequili-brium test,TDT） (2)基因组对照（Genomic control，GC） (3)结构关联（Structured association，SA） (4)混合线性模型（Mixed liner model，MLM） (5)巢式关联作图（Nested association mapping，NAM） (6)上位性关联分析（Epistatic association mapping，EAM） 不同的样本具有不同的群体结构特征。 (1).人类疾病的研究中一般选用TDT来分析基于数个较小家系的样本的遗传基础(Corder et al. 1994)，而对于数量性状的检测则选用TDT (QTDT)来分析。 (2).GC和SA这两种方法常用于存在群体结构的样本，且通用于人类和植物关联分析研究。当选用GC分析时，则先假定群体结构对所有位点的影响相同，然后用一组随机标记来评估群体结构对测验统计产生的影响程度(Devli