雌激素调节的作用机制的研究进展.docVIP

雌激素调节的作用机制的研究进展 　　[摘要] 雌激素通过与体内受体结合,在许多疾病的发生过程中发挥着重要影响。本文就雌激素多通路调节作用机制进行综述,为进一步阐明药物作用机制奠定理论基础。 　　[关键词] 雌激素;作用机制;研究进展 　　[中图分类号] R33[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)02(b)-007-03 　　 　　雌激素受体(ER)为细胞内受体,有α,β两种亚型,除生殖器官外,广泛分布于心肌、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和中枢神经系统的神经元细胞、下丘脑内侧核细胞等。雌激素通过与其受体作用,不仅影响卵巢、子宫和乳腺等生殖系统器官的生长、分化及功能,对于下丘脑-垂体-性腺轴所涉及的神经内分泌系统、心血管系统和骨骼也发挥了重要作用。 　　近年来研究显示,中医药治疗下丘脑-垂体-性腺轴系统疾病具有一定优势,许多中药具有雌激素样作用,但是目前对于疗效的相关机制研究还不够深入。本文就雌激素多通路调节作用机制综述如下,为进一步阐明中药作用机制奠定理论基础。 　　1 雌激素对心血管系统的影响 　　雌激素受体在心血管系统中广泛分布,研究发现双侧卵巢切除的女性心血管疾病的发生率也明显增加。雌激素可能对心血管有保护作用,绝经后这种保护不再存在,雌激素对心血管的影响主要表现在以下几方面: 　　1.1 调节血脂 　　血脂代谢紊乱是心血管疾病的重要危险因素。绝经后血脂紊乱主要表现在胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的升高,高密度脂蛋白(HDL)的降低。雌激素可促使肝脏LDL转化,使富含胆固醇的LDL加快转移,显著减少总胆固醇和TG,增加HDL,从而达到调节血脂的作用[1]。 　　1.2抗氧化 　　过氧化物可直接损伤血管内皮细胞,使NO的活性减弱,亦可使脂质过氧化而间接损害血管内皮,而一些体外实验发现雌激素有抗氧化性能。雌二醇能抑制中性粒细胞与血管内皮的黏附、聚集及在心肌组织中的浸润,从而减少氧自由基的产生。雌二醇可拮抗磷脂过氧化,因而可以稳定心肌细胞膜及各种细胞器生物膜,保护线粒体免受氧自由基的破坏。雌激素处理的再灌注损伤心肌中SOD含量明显增高[2]。 　　此外,雌激素能够减少水溶性环氧化物水解酶的表达,这类酶可通过影响四烯酸代谢产物环氧二十碳烯酸对心血管系统造成损害[3]。 　　1.3舒张血管 　　内皮依赖性血管舒张功能主要是由内皮细胞释放的一氧化氮(NO)所介导。雌激素可通过受体介导途径上调内皮型NO合成酶(eNOS)的基因表达,增加eNOS的合成或使其活性增强,从而促进NO的合成和释放。 　　2 雌激素对胰岛功能的影响 　　胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要特征之一,贯穿于糖尿病发生、发展的全过程。大量临床及动物实验研究表明,雌激素能够改善胰岛功能,雌激素通过直接、间接两方面对胰岛发生作用。 　　2.1雌激素的直接作用 　　受体结合实验表明,胰岛中存在雌激素结合受体,对胰腺部分切除的大鼠进行雌激素灌注,发现存在胰岛的肥大和增殖,给予雄激素则无此效应,而且进行肾上腺切除术和垂体切除术后,雌激素的这种效应依然存在[4]。 　　胰腺β细胞在胰岛素的分泌中起重要作用,β细胞中具有雌激素受体α、β。注射链脲佐菌素(STZ)后,胰岛β细胞极易受到氧化应激的损伤,细胞凋亡增强,造成胰岛素分泌的缺乏而导致糖尿病,补充雌激素后可予以纠正,但是如果大量雌激素过度刺激雌激素受体,可导致胰岛素分泌过量,β细胞衰竭,发展成为2型糖尿病[5]。 　　Neuwirth C[6]等研究表明,在雌激素抵抗小鼠(αERKO-/-)中,雌激素对β细胞的保护作用降低,采用雌激素拮抗剂也能破坏雌激素对β细胞的保护作用。 　　2.2雌激素的间接作用 　　研究发现,雌激素还可以通过影响体内多种激素及其受体的基因表达间接影响胰岛的功能[7]。①诱导孕激素受体的表达。②雌激素增强糖皮质激素的活性。③雌激素增强生长激素的活性。④雌激素缓解高血糖素诱导的高血糖。⑤雌激素影响胰岛素敏感性:雌激素缺乏(卵巢切除、绝经、Turner 综合征等)存在相对轻微的糖耐量受损和胰岛素抵抗,生理水平的雌激素替代治疗可恢复其正常糖代谢功能;反之,过量使用雌激素,如口服避孕药或HRT时服用过高的雌激素,也伴随糖耐量受损和胰岛素抵抗[8]。 　　3 雌激素对中枢神经系统的影响 　　3.1与阿尔茨海默病的关系 　　阿尔茨海默病(AD) 是老年痴呆中最常见的一种,以认知功能障碍为主要临床表现,以中枢神经系统(CNS)存在大量老年斑的沉积和神经胶原缠结的形成为病理特征。 　　脑内雌激素的来源主要有两条途径:①来自外周循环中,血液中的雌激素能较容易地透过血脑屏障,并快速地堆积在神经组织中,但它们的共轭形式就不能通过,