第七章 毒物的殊毒性作用.pptVIP

第七章 毒物的特殊毒性作用 主要内容 第一节 致突变作用 第二节 毒物的生殖发育毒性作用 第三节 化学致癌作用 第一节 致突变作用 突变是指可以通过复制而遗传的DNA结构的任何永久性改变，是一种遗传性状。 突变的发生及其过程称为致突变作用。 能够引起突变的物质称为致突变物或诱变物。 携带突变的生物个体或种群或株系称为突变体。 致突变的类型 化学致突变作用的机理 DNA损伤的修复 （一）生物体对DNA的修复 1 直接修复：包括光修复和“适应性”反应 2 切除修复：碱基切除修复和核苷酸切除修复 3 错配修复： （二）DNA损伤修复与突变 1 复制后修复 2 应急修复 突变的不良后果 1 生殖细胞突变的不良后果 2 体细胞突变的不良后果 致突变物的检测方法及评价 （一）试验配套和遗传学终点 （二）核心标准试验组中各种试验方法 1 鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 2 显性致死试验 3 微核试验 （三） 其他可供选择的方法 1 染色体畸变分析 2 姐妹染色单体交换 3 小鼠淋巴瘤试验 4 程序外DNA合成试验 5 果蝇伴性隐性致死试验 6 精子畸形试验 （四） 新检测方法及其在遗传检测中的地位 1 现有检测方法的局限性 2 转基因动物致突变试验 3 基因扩增法 （五）试验结果的评价 第二节 毒物的生殖发育毒性作用 生殖发育是哺乳动物衍繁种族的生理过程，其中包括生殖细胞（或称配子，即精子和卵细胞）发生、卵细胞受精、着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生、胎仔发育、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称为繁殖过程。 生殖毒性 生殖毒性指外来化合物对生殖过程的损害作用。 发育毒性 发育毒性是指在到达成年之前诱发的任何有害影响，包括在胚胎期和胎儿期诱发或显示的影响，以及出生后诱发或显示的影响，即对出生前的胚胎﹑胎儿以及出生后的幼子的结构和功能的影响。 （一） 致畸作用 由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。 （二） 致畸作用的机理 1 基因突变和染色体畸变 2 细胞毒作用 3 酶的抑制 4 对细胞膜损伤 5 非特异性发育毒性作用 6 母体及胚胎的正常功能受到干扰 （三）影响致畸作用的因素 1 致畸敏感性 2 种属差异性 3 染毒剂量 生殖发育毒性评价方法 （一）三段生殖毒性试验 1 一般生殖毒性试验 2 致畸试验 3 围产期毒性试验 （二）繁殖试验 （三）体外试验 第三节 化学致癌作用 化学致癌物及其分类： 化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学物。目前发现的人类致癌物有74个，这些致癌物分属于传染性病原体，滥用物质，化学物以及尘土与纤维等。 化学致癌作用机理 化学致癌可分为以下三个阶段 1 引发阶段 引发作用是不可逆的，是累积性的。引发剂本身有致癌性，大多数是致癌物，其作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。 2 促癌阶段 促癌剂单独使用不具致癌性 3 催癌阶段 （一） 遗传毒性致癌物的作用机理 1 遗传毒性致癌物与DNA相互作用——DNA加合物的形成及突变 2 DNA修复 化学突变不是损伤→突变这一简单模式，而是损伤→修复→突变模式形成的。 3 癌基因及肿瘤抑制基因 原癌基因发生突变后能被激活成为癌基因，从而激活细胞周期以及刺激细胞分裂。肿瘤抑制基因编码一些能抑制细胞分裂增殖的蛋白。 （二）非遗传毒性致癌物的作用机理 1 细胞死亡及细胞增殖——有丝分裂增加与癌症发生：大量无控制的细胞增殖是致癌过程不可缺少的条件。 2 细胞分裂与凋亡紊乱所引起的癌症发生：干扰细胞分化的物质能引起细胞不受控制的生长。 3 细胞信号转导介导的癌症发生：细胞外的信号分子把不同的生长信号从细胞外传递到细胞核，首先是由位于细胞表面的受体感受其作用，出现级联式信号传递，进入胞浆，再传递至细胞核。 化学致癌物的判别 （一） 短期致癌物筛选试验 1 遗传毒性检测方法 2 细胞转化试验 （二） 动物体内致癌试验 1 短期致癌试验 （1） 小鼠肺肿瘤诱发试验 （2） 小鼠皮肤肿瘤试验 （3） 雌性大鼠乳腺癌诱发试验 （4） 大鼠肝异变灶诱变试验 （二） 动物体内致癌试验 2 长期致癌试验 长期致癌试验全称为哺乳动物长期致癌试验或哺乳动物终生试验，是目前公认的确证化学致癌物的标准和经典的体内试验。 致癌试验评价 国际抗癌联盟（IARC）对动物致癌物的概念较为严格，要求1 在多种或多品系动物试验中；或在几个