常见的第04章DNA损伤与修复.pptVIP

DNA损伤的因素及机制 DNA损伤的类型 DNA损伤的修复 DNA损伤和修复的意义 直接效应：指辐射对DNA直接沉积能量，并引起理化改变； 间接效应是指电离辐射在DNA周围环境的其它成分上沉积能量，而引起DNA分子的变化。 电离辐射的结果可以引起DNA的碱基损伤、链断裂以及DNA的交联。 DNA损伤（基因突变）的类型 DNA损伤（基因突变）的类型 碱基和糖基破坏 错配 DNA链断裂 DNA交联：共价结合 正常人约有1014个细胞，在人的整个一生中约进行1016次细胞分裂，人体的自发突变频率约为1.4×10-10，实际上加上辐射和自然界普遍存在的致突变剂的影响，突变频率要远高于这个数值。如果单个突变可以致癌，仅据自发突变率计算，人一生中大约有28％细胞将癌变，那么癌症将是日常事件。 修复方式 直接修复 切除修复 错配修复 重组修复 SOS修复 交联修复 双链断裂修复 转录和修复 1. 光复活修复 酶学光复活过程是修复UV导致的环丁烷嘧啶二聚体的直接机制，这种修复具有高度的专一性。 DNA的损伤的切除修复 2.错配修复机制 四、重组修复 重组酶系将未受损伤的DNA片段移到损伤部位，提供正确的模板，进行修复。 根据 DNA 末端连接需要的同源性，分为： 非同源重组 同源重组 非同源重组：DNA分子之间不需要广泛的同源性，主要是在免疫球蛋白重组时对DNA双链进行连接，在细胞有丝分裂G1/G0期起主要作用。 同源重组：需要多种蛋白参与；也修复 DNA复制中的差错；在减数分裂、细胞有丝分裂后期S/G2期起主要作用。 2.重组修复机制 3. 重组修复特点 DNA复制时会越过受损区域进行复制 五、SOS修复 跨越DNA损伤的复制后修复 DNA损伤部位失去了模板作用而终止复制时，细胞可以诱导一个或多个应急途径，跨过损伤部位先行复制，在设法修复。 1. LexA (一种DNA结合抑制蛋白), umuC 和 umuD：编码 DNA聚合酶活性，允许复制跨过损伤位点, 常插入一个或几个 A碱基。 SOS 修复特点 DNA复制不很严格，新合成的DNA容易造成错误产生突变。 DNA损伤修复的不同层面 主要特征是皮肤光敏和早发性肉瘤，初期表现为皮肤病症状，如光敏、雀斑、角化、毛细血管扩张、皮肤癌(黑素瘤、鳞状基底细胞瘤)。神经系统症状包括精神发育迟滞、痴呆、周围神经病、共济失调、舞蹈手足徐动症、癫痫发作、痉挛性四肢瘫、耳聋、头及身材矮小和性腺发育不足等。皮肤损伤于婴儿期出现，神经系统症状在30岁以前逐步发展，患者在11～20岁时可因转移性肿瘤而死亡。病检可见大脑、小脑、脑干神经元变性缺失。病检基因 XP分7个互补组(A-G)，6个已被克隆，即XPA、ERCC-3、XPC、ERCC-2、ERCC-4、ERCC-5。 致病机理 紫外线主要作用在DNA上,因为用波长为260nm紫外线照射细菌时,杀菌率和诱变率都最强，而这个波长恰好是DNA的吸收峰。分析紫外线照射后DNA,发现有几个变化,其中最明显的变化是,同一链上的两个邻接嘧啶核苷酸的共价联结形成嘧啶二聚体。胸腺嘧啶二聚体(TT ) 此外还有胞嘧啶二聚体 (CC）以及胸腺嘧啶和胞嘧啶二聚体（CT）。 六、交联修复 链间交联是由多种多样的致癌剂和化疗药物等引起的。大肠杆菌和哺乳动物细胞内都存在这种修复机制，但细节还不清楚。 七、双链断裂修复 双链断裂（DSB）发生在体细胞重组和转座的生理条件下，也是电离辐射和氧化应激的主要损伤形式。依赖DNA的蛋白激酶对哺乳动物细胞中的双链断裂重接是必需的。 八、转录和修复 从目前的研究来看，修复发生于转录的整个过程，如激活、起始和延伸都与修复有关。在转录激活过程中，主要是AP-1和NF-KB两种转录因子可能参与转录－偶联修复。在转录起始过程中转录辅助因子TFII H也是一种修复因子。转录的延伸过程中，转录的序列修复比非转录的序列更迅速。 第三节 DNA损伤和修复的意义 所有生物基因组中的DNA并不稳定，很容易发生各种各样的、可以遗传的改变，即基因突变（mutation）。 按突变的形式，可以将突变分为碱基替换（base substitution）、缺失（deletion）和插入（insertion）等。 一、DNA损伤的后果（双重效应） 功能丧失 功能丧失可能是部分的或全部的。 功能获得 很多机制可以产生功能获得的显性表现型。 癌症发生 并非所有的突变都会导致疾病，一个正常细胞转变成恶性肿瘤需要以多种特异性的突变同时发生为条件。 意义：进化；疾病 信号传导异常 长时辰效应 老化 肿瘤 疾病 DNA 修复机制 短期效应 异常增生和代谢 生理功能紊乱 细胞死亡 细胞增殖减少 基因表达异常 基因组不稳定 返回目录