生物资源环境科学府生物机能制御学讲座担当.PPTVIP

コアセミナー（2007.06.21） ～WinBEST-KITを用いた 細胞周期のシミュレーション～ 生物資源環境科学府 生物機能制御学講座 担当：岩本一成 本日の内容 細胞周期について～役割?制御機構～ WinBEST-Kitを用いた細胞周期のシミュレーション 細胞周期について DNAの複製 （Synthesis） 細胞の分裂 （Mitosis） 細胞分裂の ための準備期間 DNA複製のため の準備期間 細胞周期の役割は、正常な細胞の増殖や細胞の分化など 多岐にわたる。 細胞周期の異常は、細胞のがん化の原因の一つである。 細胞周期の進行は、厳密に制御されている。 G1/S checkpoint G2/M checkpoint 開始 細胞周期エンジン サイクリン（Cyclin）とサイクリン依存性キナーゼ（CDK） ～細胞周期を進行をコントロールするリン酸化酵素 　車に例えると、“アクセル”の役割を果たす Cyclin CDK 不活性化状態 Cyclin CDK 不活性化状態 Cyclin CDK 結合 リン酸化 P 活性化状態 Cyclin～A, B, C, D, E, Fなどが存在 CDK～1, 2, 3, 4などが存在 CyclinとCDKが結合するペアは 決まっている。 Cyclin CDK リン酸化 P 不活性化状態 P P CDKインヒビター CDKインヒビター（CKI） CDKに結合し、その活性を抑制する。 車に例えると、“ブレーキ”の役割を果たす。 Cyclin CDK 結合 P 活性化状態 CKI Cyclin CDK P CKI 不活性化状態 CKI～p16, p21, p27などが存在 チェックポイント機構 G1/S チェックポイント チェックポイント～細胞周期が次のステップに進行するときに、 ミスやエラーがないかどうかを監視している機構 ミスやエラーがあった場合は、細胞周期の進行の停止を引き起こす。 G2/M チェックポイント 細胞周期 これらのチェックポイントは、主にDNAの損傷を監視している。 がん抑制遺伝子p53 p53～DNAの損傷をチェックポイント機構に伝達する化学種 Mdm2～p53を阻害する化学種 DNA Damage p53 Mdm2 活性化 阻害 各チェックポイントへ *1 Geva-Zatorsky N et al., Mol Syst Biol., vol.2, 2006 p53は振動様のダイナミクスを示す。*1 G1期からS期への移行 G1期からS期への移行は、G1/Sチェックポイントにより監視 細胞周期のS-phaseへの進行には、E2Fが重要な役割を果たしている。 G1/Sチェックポイント DNA damageがp53を活性化し、p53は、p21の合成を促進する。 p21は、CycE/CDK2およびCycA/CDK2の活性を抑制し、Rbのリン酸化を阻害する。 その結果、E2Fの活性化が阻害され、S phaseへの進行が遅延する。 G1/Sにおける各化学種のダイナミクス G1/S期におけるサイクリンA, Eの典型的な発現パターン サイクリンEが発現した後に、サイクリンAが発現する。 G2期からM期への移行 G2期からM期への移行は、G2/Mチェックポイントにより監視 細胞周期のM-phaseへの進行には、MPFが重要な役割を果たしている。 G2/Mチェックポイント DNA damageがp53を活性化し、p53は、p21および14-3-3の合成を促進する。 p21はCycB/CDK1（MPF）の活性を抑制し、14-3-3はCdc25の活性を抑制する。 その結果、MPFの活性化が阻害され、M-phaseへの進行が遅延する。 G2/Mにおける各化学種のダイナミクス G2/M期におけるMPFの典型的な発現パターン CycB/cdk1（MPF）の発現によりM期へ進行する。 MPF チェックポイントの効果～G1/S DNA damageが発生した場合、 CycEおよびCycAの発現が遅延する。 p53が振動様のダイナミクスを示す。 チェックポイントの効果～G2/M DNA damageが発生した場合、 MPFの発現が遅延する。 p53が振動様のダイナミクスを示す。 細胞周期シミュレーション G1期からS期への移行とG2期からM期への移行の シミュレーションをWinBEST-Kitを用いて行う。 下記のアドレスにアクセスして、 WinBEST-Kit用のファイルをダウンロードしてください http://www.brs.kyushu-u.ac.jp/~kazunari-i/coresemi/ g1s.bkw G1/Sモデル g2m.bkw