顺式构型：新烟碱杀虫剂创制的新尝试.docVIP

第四届中国农药高层论坛 顺式构型：新烟碱杀虫剂创制的新尝试 李忠 钱旭红 徐晓勇 邵旭升 须志平 华东理工大学 北京, 2011年9月24日 1 怎样实现Me-Too到Me-Firt？ Me－Too是农药创制的利器！ ? 创新药→me too药: me-too药引领创新药出现后的研究方向 ? 1975-1994 : 1000多个新化学实体, 76％为me-too性创新; ? 仿制大国到创制强国，日本验证了新药研究十分成功的策略 农药创制四阶段（瓢和葫芦）： 初级阶段：依葫芦画葫芦 发展阶段：依葫芦画瓢 高级阶段：依瓢画葫芦 最高境界：无瓢画葫芦 研究策略： 新 Me Me Me Too Better First 三个方面：结构创新---活性创新----机制创新 农 药 2 新烟碱杀虫剂概况 新烟碱: 2009 年：全球26 亿美元 占23.7% 杀虫剂 市场 杀虫剂销售额前两位 ： 吡虫啉：（11亿美元 ） 噻虫嗪： （7亿美元） 高效低毒、作用机制新颖、环境友好 2011年, 陶氏 未来5年 ：4亿美元 3 新烟碱: nAChRs激动剂 4 新烟碱在中国 吡虫啉: 产能 : 25000 吨; 产量t: 12500 吨; 占世界产量的2/3; 出口: 8000 吨 56 家生产企业 : 啶虫脒: 产能 : 20000吨; 产量: 800吨; 出口: 5000吨 29家生产企业 烯啶虫胺: 产量: 500吨; 11家生产企业 ; 噻虫啉: 4家生产企业 ; 噻虫嗪: 1家生产企业 ; 噻虫胺: 1家生产企业 ; 5 新烟碱发展的瓶颈（抗性和蜂毒） 抗性和交互抗性 蜜蜂毒性 褐飞虱 烟粉虱 人民日报 2006-09-24 2006, 居民区 2006，2007年中国褐飞虱对吡虫啉的抗性400倍！ 粮食减产，几乎无药可治！造成严重社会恐慌！ 中南欧、北美、日本均报道吡虫啉蜜 蜂毒性，蜜蜂虫口降低25-40% 6 存在问题：抗性及峰毒问题的解决。 新先导和作用机制的发现 1. 新的作用机制研究及分子设计 新作用机制 — - 堆积作用 ? ? 1 2 3 三种经典作用方式 氢键诱导的?-? 堆积作用 得到 AChBP-IMI 复合物晶体结构的支持 6-Cl- Pyridine N NH π-πstack NO2 H-bond NH2 NH H2N (or Lys) N Arg D. B. Sattelle J. E. Casida Trp Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2624 Invert Neurosci, 2008, 8, 71 PNAS, 2008, 105,7606 7 分子设计 －新烟碱化合物的构型 Aromatic Aromatic Heterocycle Heterocycle linkage heterocyles Guanidine/ Amidine Electron- withdrawing group Cl Cl N N NH N N NH 吡虫啉 吡虫啉 N N NO2 NO2 结构相似 同样的受体 过量频繁使用 交互抗性 晶体结构 反式 量子化学 99.99% 反式 可能的作用模式 反式 Casida, PNAS, 2008, 105,7606 Satelle, D. B. Invert Neurosci, 2008, 8, 71 反式 反式 反式 反式 晶体结构 作用模式 乙酰胆碱绑定蛋白－吡虫啉复合物晶体结构 能否从顺式构型入手? 8 新烟碱的分子设计 我们的策略: 顺式构型 J. Agric. Food Chem. 2011, 59, 2943-2949 我们在顺式新烟碱创制的综述 9 ① 四氢吡啶固定顺式构型新烟碱化合物 J. Agric. Food Chem. 2007, 55, 143 J. Agric. Food Chem. 2007, 55, 2288 ZL 200410084457.1, W7, US11/751,836，EP1826209A1, JP2007-541642 Bioorg. Med. Chem., Lettt. 2008, 18, 6513-6516 CN101045728, WO2007101369A1, EP1997820, US12/206,840 10 ② 大位阻基团固定顺式构型的新烟碱化合物 H O NO2 X O2N R X N NH N N HCl Cl N Cl N X = O, S, NH tr ans cis HO O O O O O Cl Br O O Br O2N S S S O O S N H Cl O N 2 X N N Cl N open-chain analog