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【疾病名】肌萎缩侧索硬化 【英文名】amyotrophic lateral sclerosis 【缩写】 【别名】MND；motor neuron disease；肌萎缩性侧索硬化；肌萎缩性脊髓侧索 硬化；运动神经元病 【ICD 号】G31.8 【概述】 肌萎缩侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis，ALS)在早先时期与 动神经元疾病具有完全等同的含义，特指先有下运动神经元损害，之后又有上 运动神经元损害的一个独立的疾病。但后来发现还有另外两种变异情况，即病 程中始终只累及上 动神经元或下运动神经元，前者称为原发性侧索硬化，后 者称为脊髓性肌萎缩。到目前为止有些文献仍沿用运动神经元病来专指肌萎缩 侧索硬化。 多数学者习惯根据上、下运动神经元受累的不同组合，将运动神经元病分 为肌萎缩侧索硬化、原发性侧索硬化和脊髓性肌萎缩三种类型。近年的研究提 示肌萎缩侧索硬化与多种相关疾病有共同的病理基础，这些疾病包括原发性侧 索硬化、ALS -痴呆、ALS-相关性额叶痴呆、进行性脊髓性肌萎缩、多系统萎缩 和lewy小体病。病理检查发现这些疾病同样含有泛素阳性包涵体和透明团块包 涵体，只是损伤了不同的解剖部位而出现各种各样的临床组合。 【流行病学】 美国报告 ALS的发病率 (每年新发病例)为2/10万～4/10万，患病率为 4/10万～6/10万。国内尚无确切的流行病学资料。 ALS有家族性和散发性两种类型，散发性以男性多见，男女之比约为 1.5∶1～2∶1。中年后起病，多数患者为 50～70岁，平均发病年龄为 55岁， 40岁以下发病也有报告，20～30岁发病约占 5%。 家族性 ALS占5%～10%，多为常染色体显性遗传，男女发病率相等，发病 年龄较早，平均为 49岁。 【病因】 散发性 ALS病因至今未明，家族性ALS多为常染色体显性遗传。 【发病机制】 确切的发病机制至今尚未清楚。近年的研究主要集中在铜锌超氧歧化酶基 因突变学说、兴奋性氨基酸毒性学说、自身免疫学说和神经营养因子学说。 1.铜锌超氧歧化酶基因突变学说 研究表 明，20%的家族性ALS有 SODI (Cu/Zn 过氧化物歧化酶)基因突变。该基因位于人类染色体 21q22.1，其突 变可致 SODl 活性丧失，使超氧化的解毒作用减弱，致自由基过量积聚，细胞损 伤。一些散发性的 ALS 可能也存在 2lq22位点的突变。 2.兴奋性氨基酸毒性学说 兴奋性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸及其衍生 物红藻氨酸 (KA)、使君子氨酸 (QA)、鹅膏氨酸 (IA)和N-甲基 d-天冬氨酸 (NMDA)。兴奋性氨基酸的兴奋毒性可能参与 LIS 的发病。谷氨酸与 NMDA受体结 合可致钙 内流，激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白质的分解和自由基的生 成增加，脂质过氧化过程加强，神经元自行溶解。此外过量钙还可激活核 内切 酶，使 DNA 裂解及核崩解。ALS 的病变主要局限在运动神经系统可能与谷氨酸 的摄取系统有关。这个摄取系统位于神经胶质细胞及神经细胞的细胞膜，能迅 速将突触间隙的谷氨酸转运到细胞 内，终止其作用。研究发现ALS的皮质运动 细胞、脊髓胶质细胞和脊髓灰质细胞的谷氨酸摄取系统减少 。动物实验研究也 显示小鼠鞘内注射 KA 及NMDA 可致脊髓神经元变性。 3. 自身免疫学说 ALS 患者脑脊液和血清中抗神经元抗体的增加提示其发 病可能与 自身免疫有关。如存在于 ALS患者血清中的 L 型电压依赖性钙通道抗 体可与该通道蛋白结合，改变其电生理特性，造成神经元损伤。 4.病理改变 显微镜下观察可见脊髓前角细胞减少，伴胶质细胞增生，残 存 的前角细胞萎缩。大脑皮质的分层结构完整，锥体细胞减少伴胶质细胞增 生。脊髓锥体束有脱髓鞘现象，而运动皮质神经元细胞完好，表 明最初的改变 产生于神经轴突的远端，逐渐向上逆行累及大脑中央前回的锥体细胞，此种改 变又称为逆行性死亡 。一些生前仅有下运动神经元体征的ALS患者，死后尸检 可见显著的皮质脊髓束脱髓鞘改变，表 明前角细胞功能受累严重，掩盖 了上 动神经元损害的体征。还有一些临床表现典型的 ALS，其病理改变类似于多系 统变性，即有广泛的脊髓结构损害，脊髓前角、锥体束、脊髓小脑后束、脊髓 后索的神经根间区、Clarke 核 以及下丘脑、小脑齿状核和红核均有神经元细胞 脱失和胶质细胞增生 (Terao，1991)。 采用