《感染性休克发病分子机理及治疗进展》课件.pptVIP

目前已研制出重组BP1，该分子与内毒素具有高度亲和力能有效清除血液循环中的内毒素，人重组BP1是目前非常有希望的抗内毒素新药物，现在进行Ⅲ期临床试验，然而由于半寿期短仅2—4分钟，因此需要大剂量持续静脉滴注。 5、内毒素的清除 当内毒素释放入血循环后，体内高密度脂蛋白（HDL）、白蛋白、低密度脂蛋白（LDL）将与之结合。HDL与内毒素有高度亲和力，其复合物相当稳定，一旦LPS被吸附到HDL颗粒上就能有效通过肝脏清除循环中的LPS。重度感染患者血液循环中HDL水平显著低下，所以有学者研制出重组HDL（rHDL）来补充体内HDL的缺乏，以期加速内毒素在血循环中的清除。 6、LPS拮抗剂 E-5531 E-5531是内毒素拮抗剂 作用机理是竞争性与细胞受体结合，它的亲和性较大肠埃希氏菌的类脂A强，E-5531能抑制IL-1、IL-6、IL-8和IL-10的释放并能抑制体外培养的鼠巨噬细胞释放NO。E-5531抑制大肠埃希氏菌肺炎杆菌，伤寒沙门氏菌诱导释放的TNF-α，E-5531与抗生素联合治疗有望提高患者生存率。 7、抗CD14抗体和LPS信号传导抑制剂等 CD14是LPS结合剂细胞膜上的作用位点，CD14在单核巨噬细胞信号传导中起着重要的作用。单克隆抗体有阻断LPS与CD14的结合。以上几方面针对内毒素在感染性休克发病机理中的不同位点而研制的，目前均处于初步试验阶段，最后疗效如何有待于大规模临床试验观察。 （二）抗炎症介质治疗： 通过注射外源性白细胞介素受体拮抗剂（IL—Ra）能抑制IL-1的活性，防止休克的发生和降低死亡率，通过注射抗TNF单克隆抗体也有类似作用，直接注射（临床试验）抗内毒素JS，抗血清能减少G-杆菌败血症死亡率，患者血清TNF水平增高则死亡率可降低10%，但血清TNF水平正常者治疗无效。还研究表明，G-杆菌感染患者采用抗炎症介质治疗叫G+球菌感染患者效果好，但最近完成大规模Ⅲ期临床实验无明显疗效。效果不好的原因尚不明确。 （三）其他方面治疗 目前进一步研制的有NO活性制剂，拮抗中性粒细胞粘附分子制剂蛋白C活化物，组织因子通路抑制剂，抗凝血酶Ⅲ等，随着分子生物学技术发展而产生的基因治疗和寡聚肽治疗有待进一步研究。 谢 谢 ！ 谢谢使用！ 感染性休克发病分子机理及治疗进展 陈一华 感染性休克是由微生物及其毒素产物直接或间接地引起急性微循环灌注不足，导致组织缺氧，细胞损害进一步导致正常代谢和功能障碍，甚至造成多器官衰竭的危重综合征。 一、感染性休克的分子机制 （一）病原微生物的炎症启动作用 ①内毒素（LPS）是G-杆菌的外膜上的脂多糖成分，由外层O-特异性多糖侧链，中层——多糖中心部R，内层类脂A三部分组成，类脂A是主要毒性成分。 内毒素可释放入血或直接作用于多种效应细胞（单核巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞）其中游离内毒素活性比在细胞膜上的活性高出80倍，它是机体免疫反应的主要启动因子。 ②G+球菌的细胞壁成分及其毒素是炎症反应的重要启动因子。G+球菌释放肠毒素和外毒素是T淋巴细胞刺激剂而称为超抗原，有的G+球菌不产生超抗原但其细胞壁成分肽聚糖和磷壁酸等均能诱导炎症介质产生激活补体系统，导致休克及多器官衰竭发生。 ③病毒及其产物→激活全身炎症连锁反应 （二）机体的免疫反应 LPS等启动因子→刺激机体效应细胞→炎症反应 ①初始炎症因子TNF-α和IL-1→炎症因子IL-6、IL-8、IL-11、IL-12、IFN-α 其它脂类介质：有血栓素、白三烯、血小板活化因子（PAF）、前列腺素、补体等释放，→进一步放大炎症反应 ②诱导产生→趋化因子，粘附分子，白细胞上L-选择素，整合素→单核细胞、多形核白细胞→移行到局部感染灶 ③激活补体系统→进一步增强杀菌能力 ④诱导环氧化酶→花生四烯酸代谢产物（前列腺素E，前列环素和血栓素和血酸素）等↑ 机体除了产生炎症反应外，还通过其它内源性调节途径清除细菌。 1、LPS血循环中释放→与白蛋白，高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL）相结合。 HDL与LPS有高度亲和力，其复合物相当稳定，一旦LPS被吸附到HDL颗粒上→通过肝脏清除循环中LPS。 2、最近还发现LPS与杀菌活性/通透性增强蛋白（BPI）结合，BPI是人体内一种具有抗菌活性的内源性蛋白，来自中性粒细胞，与内毒素类脂A有高度亲和性，它不仅能结合游离的LPS，还可直接作用于细菌细胞膜上的LPS→导致细菌细胞膜通透性改