EGFR核内迁移与食管癌顺铂耐药关系的-研究.pdf

新乡医学院硕士学位论文 EGFR核内迁移与食管癌顺铂耐药关系的研究 ．^．‘．—J一 月lJ吾 食管癌是目前全球病死率较高的消化道恶性肿瘤，每一年约有30多万人因食管 癌死亡，食管癌的发病也具有明显的地域性，其高低发区患者的发病率、死亡率相差 很大约有60倍。1；而中国是食管癌的高发地区之一，每年新诊断的食管癌病人约占 全世界半数以上瞳1，男性发病率约是女性患者的2倍，仅次于胃癌居第二位。全球食 管癌发病率居所有恶性肿瘤的第八位，中国居第四位，主要病理类型包括鳞癌和腺癌， 在中国食管鳞癌占95％以上。我国的河北磁县和河南林州均位于太行山地区，发病率 最高，高达468／10万。“；我国很早就开始了食管癌诊断、治疗、预防和发病机制进 行研究，随着对食管癌的相关研究不断进步，手术术式的不断改进、放疗设备的更新 以及化疗新药物不断在临床中应用，食管癌的发病率、死亡率虽然呈下降趋势，然而 目前食管癌高发区(河南林州)的发病率和死亡率仍处在较高的水平，因此食管癌依 然是严重危害我国人民身体健康的主要疾病之一。 食管癌的发病机制非常复杂，有多种基因参与，是长期慢性刺激最终导致基因 变异的结果H3。目前治疗食管癌的主要手段仍然是以手术为主、放化疗结合的综合治 疗，早期食管癌的主要治疗手段是手术，但颈段即使分期早，因为手术吻合困难，手 术的机会也fla．,I,，即使是早期行手术治疗，术后的生存时问依然很短，生活质量很差 瞄1；由于食管癌在临床上早期诊断较困难，当出现症状到医院就诊时已有70％一80％的 患者处于中晚期，此时已错过了手术治疗的机会。还有患者体质差不能耐受手术，也 有部分患者不愿意接受手术。因此化疗在食管癌治疗中的作用就显得非常重要，顺铂 是治疗晚期食管癌的一线用药，其通过使肿瘤细胞形成DNA加合物，造成肿瘤细胞的 DNA损伤，进而使肿瘤细胞的DNA复制被抑制，细胞分裂再生停止，最终杀灭肿瘤细 胞。然而耐药严重影响患者的疗效和生存。DNA切除修复交叉互补基因(excision repair cross—complementing 有研究证明ERCCl基因的多态性和顺铂的耐药并不是呈直线关系，也就是说ERCCl 并不是DNA修复机制中的唯一关键基因，提示有其它因素参与顺铂耐药阳’力 5 新乡医学院硕十学位论文 EGFR本身就有一定的酪氨酸激酶活性，且又能使得酪氨酸激酶活性得到充分发 挥的一个受体，由细胞外的配体结合区和细胞内的酪氨酸激酶活性区域组成，分子量 多种恶性肿瘤中表达增高。多向性是其介导信号转导效应的一个非常突出的特点，能 够在生理状态下调节细胞的生长，对细胞的分裂、增殖、和维持细胞内环境的稳态起 到调节作用；EGFR过度表达，就会不问断的向细胞内传递分裂和增殖的信号，细胞 分化、增殖受到严重的干扰，使其失去正常的细胞调控状态，诱导细胞持续分裂，增 殖，进而导致癌变机率增加。EGFR即是一种蛋白又是一种细胞因子受体也是整合素 的多种信号连接点，很多种基因的表达受其影响。EGFR的胞外结合区与相应的的配 从而调控细胞核内相关转录因子的活性发挥相应的生物学效应，包括细胞的增殖、存 活、凋亡、侵袭及迁移陋1。研究表明除了这些传统的胞质信号传导通路外，EGFR在原 发肿瘤细胞中和其它一些高增殖组织的细胞核内被持续监测到一1，证明EGFR除了通 过与配体结合激活细胞内信号传导通路发挥相应的生物学效应外，也可以迁移入核定 位后直接发挥生物学效应。 EGFR核内迁移的机制目前研究较少，大致有以下两个方面：有研究发现细胞膜 上的EGFR可以通过自身断裂分离出小的蛋白片段入核；此外，也有研究发现EGFR 可经网格蛋白依赖和非网格蛋白依赖通路内化后经内质网转运入核内“…。目前虽然对 Growth 于EGFR核内迁移的具体机制还不清楚，但是关于核EGFR白uclearEpidermal Factor