第5讲人类溶酶体与溶酶体疾病.DOCVIP

PAGE PAGE 1 第五讲 人类溶酶体与溶酶体疾病 溶酶体是一种细胞器，最初由德杜费(Christian deDuve)等于1955年用分级分离技术从鼠肝细胞成功分离。这是一种含有多种水解酶，对蛋白质、核酸和多糖等起降解或消化作用的小体，故名溶酶体。溶酶体与人类疾病有着较密切的关系，溶酶体异常会引发很多疾病，如痛风和矽肺等。 1.溶酶体的结构 溶酶体外包有单层膜，厚度约为7～lOnm。与其他细胞器膜不同的是，溶酶体膜的磷脂成分与质膜相近，便于质膜与溶酶体膜结合。与细胞其他膜结构上的不同，溶酶体膜上有H+ ——ATPase，它水解ATP将质子转运到溶酶体内，以维持其酸性环境；溶酶体膜上的转运蛋白，可将有待降解的生物大分子转运进溶酶体，并将水解的产物转运出去；溶酶体膜内表面含有大量糖链，可以防止膜被水解酶水解，膜外表面带负电荷，主要为唾液酸，可能与膜融合识别有关。溶酶体内含密度不等的酸性水解酶。现已知各类细胞的溶酶体中约含酶60种，包括蛋白质、糖类、脂类等物质的水解酶类，如酸性磷酸脂酶、组织蛋白酶、核糖核酸酶以及芳香基硫酸酶脂A和B等。各类溶酶体所含水解酶也有所不同，大多数溶酶体里的酶是糖蛋白，但也有例外，如鼠肝细胞和肾细胞溶酶体里的酶大部分是脂蛋白。 2 溶酶体的功能 溶酶体有两种类型，一种是初级溶酶体，这种溶酶体只含水解酶而不含被催化的底物，这是一种处于潜伏状态的溶酶体；另一种为次级溶酶体，不仅含有水解酶，而且还含有大量被催化的底物，这是一种正在进行消化作用的溶酶体。溶酶体的主要功能是参与细胞内的各种消化活动。细胞为了维持生存，必须摄人外周物质和消灭入侵病菌，包括各种病原微生物，如巨噬细胞的溶酶体可将吞噬进来的病菌或异源物质隔离并消化 。 随着溶酶体作用机制研究的不断深入，溶酶体的其他功能不断被发现，包括溶酶体自噬作用以及溶酶体在细胞代谢、免疫、激素分泌调节等活动中的功能。在生物有机体发育、衰老及组织更新过程中，细胞通过溶酶体发生的自吞噬作用，可将蛋白及细胞器消化[引。在胞吞过程中，溶酶体参与了胆固醇的代谢和受体的内化等重要细胞活动。一些溶酶体也承担着存储、转运和分泌某些生物物质的功能，因而被称为分泌型溶酶体 ，如黑色素细胞分泌黑色素，破骨细胞对骨组织的再吸收，自然杀伤细胞向靶细胞分泌蛋白水解酶，巨噬细胞和B淋巴细胞的抗原呈递等都与溶酶体的活动有关。研究还发现，溶酶体参与了受钙离子调控的细胞膜修复。 3 溶酶体与疾病 3．1 溶酶体膜失常与疾病 溶酶体膜是一层单位膜，在正常情况下，它有明显的屏障作用，可防止水解酶进入胞质，以免细胞的结构被破坏而造成细胞的死亡。如果某些原因使溶酶体膜受损，各种水解酶便会进入胞质而使细胞分解；如果进入细胞间质，可导致组织自溶。矽肺、痛风等疾病的发生就与溶酶体膜遭受破坏有关。 3．1．1 矽肺矽肺(silicosis) 是工业上的一种职业病，临床表现是肺的弹性降低，肺功能损害。矽肺是肺部吸人矽尘后，矽粉末(SiO2)被组织中(主要是肺部)的吞噬细胞吞噬，但是溶酶体不能破坏矽粉末，而矽粉末却能使溶酶体膜破坏，释放出其中的水解酶，引起细胞死亡；释放出的矽粉末再被健康的吞噬细胞吞噬可产生同样的结果，造成肺部细胞死亡，导致肺原纤维沉积，降低肺的弹性，损伤肺的功能。目前治疗矽肺，可用克矽平类药物中的聚 乙烯吡啶氧化物控制矽肺病程，当克矽平和矽粒进入溶酶体时，克矽平上的氢原子立即与矽酸分子结合，阻止矽酸分子与溶酶体膜结合，从而保护溶酶体膜不被破坏。 3．1．2 痛风 痛风即类风湿关节炎(rheumatoid arthri,tis，RA)，其发病原因与沉积在骨膜腔和结缔组织中的尿酸结晶有关，该结晶被中性粒细胞吞噬，释放肺原酶，破坏软骨组织而产生炎症。此病所导致的关节骨膜组织的炎症性变化以及关节软骨细胞的坏死，被认为是细胞内的溶酶体的局部释放所致 引。具体机理可能是某种类风湿因子，如抗IgG，被巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬，促使这些细胞中的溶酶体酶的外泄。而其中的一些酶，如胶原酶，能腐蚀软骨，产生关节的局部损害，而软骨消化的代谢产物，如硫酸软骨素，又能促使激肽的产生而参与关节的炎症反应。当前临床上用膜稳定剂如消炎痛及肾上腺皮质激素等进行治疗，效果较好。 3．2 先天性溶酶体病 先天性溶酶体病是指遗传所致溶酶体内的酶(主要是酸性水解酶)、激活蛋白、转运蛋白或溶酶体蛋白加工校正酶的缺乏而引起溶酶体功能缺陷，造成次级溶酶体内相应底物不能被消化，底物积蓄，代谢障碍，故又称贮积性疾病(1ysosomal stor．age disorders，LSDs) 。由于基因突变等原因造成的某种溶酶体酶的缺失或者功能丧失往往会影响整个机体的溶酶体功能。目前已经发现有将近50种不同的蛋白与溶酶体的功能相关，并且仍有很多相关蛋白不