NSCLC分子靶向药物讲义教材.ppt

新药开发针对克唑替尼的耐药现象（二） 另一类新药是HSP90 抑制剂，作为分子伴侣抑制剂， 通过稳定和调节 ALK 蛋白，加快其蛋白降解从而达到治疗效果。目前 HSP90 抑制剂类新药Ganetespib、Onalespib、IPI－504等均处于研发中 ALK靶向药物 EGFR EML4-ALK KRAS KRAS基因编码位于细胞质内的G蛋白家族，参与生长因子对细胞生长、增殖等调控作用的多个环节。 KRAS基因结构 非小细胞肺癌分子靶向药物 人类表皮生长因子受体(HER)家族属于酪氨酸激酶(TK)的跨膜蛋白受体包括４个成员分别是：HER1（EGFR）、 HER2（Erb2） HER3(Erb3)、HER4(Erb3) 能调节细胞生长、分化、迁移及其他细胞反应 EGFR及其家族蛋白 人类表皮因子HER1（EGFR）是一个170kb的糖蛋白,包括细胞外配体结合域、跨膜亲脂域和细胞内TK域 。 EGFR结构 关于EGFR突变最早报道于1985年,在脑胶质细胞瘤中突变造成了EGFR细胞外域的部分缺失,最常见于EGFRⅧ的缺失，这些突变激活EGFR信号传导，并在肿瘤的形成过程中作为“driver”突变。 EGFR突变机制 目前已有的抗EGFR的分子靶向药物有 西妥昔单抗、帕尼单抗、厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼 EGFR及分子靶向药物 西妥昔单抗是人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体。 作用机制包括：阻断EGFR信号传导通路、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC)以及使EGFR受体内陷。 EGFR分子靶向药物：西妥昔单抗 帕尼单抗是全人源化的IgG2单克隆体。 作用机制：阻断EGFR信号传导通路。在结直肠癌一 、二线治疗中对于K-ras野生型的患者，帕尼单抗联合化疗对比单用化疗提高了无进展生存 PFS,但总生存OS无统计学差异。 EGFR分子靶向药物：帕尼单抗 EGFR分子靶向药物：小分子化合物 厄洛替尼和吉非替尼是 EGFR酪氨酸激酶抑制剂，阻止肿瘤的生长及增加肿瘤的凋亡。 阿法替尼是一种抗EGFR的第二代分子靶向治疗药物，能不可逆地阻断ErbB家族蛋白，针对EGFR基因不常见突变如G719X、L861Q 、S768I等NSCLC患者有一定疗效。 EGFR常见敏感突变包括第19号外显子的缺失突变和第21号外显子的L859R点突变共占90%左右。 不常见突变约占10%包括G719X、L861Q 、S768I等 EGFR的常见和不常见突变 临床研究中指出厄洛替尼可使NSCLC患者获益，无论EGFR状态、EGFR内含子CA重复序列状态，但最大的获益者见于EGFR基因突变的患者。临床研究证实吉非替尼对比卡铂/紫杉醇提高NSCLC患者PFS。 小分子化合物的临床研究 EGFR-TKI常见耐药机制 最常见耐药机制是继发性的EGFR突T790M，造成吉非替尼不能有效地抑制EGFR激酶的活性；研究发现，约50％继发性吉非替尼耐药患者出现EGFR第20号外显子T790M突变， 造成EGFR与吉非替尼结合能力下降。 其次，部分耐药机制产生的原因是原癌基因肝细胞生长因子受体 （MET） 的扩增，在EGFR 突变的 NSCLC 细胞中 ，MET 基因扩增激活PI3K\AKT\PKB信号通路， 引起对吉非替尼的耐药。 EGFR-TKI常见耐药机制 HER2是家族中第一个被发现与 肿瘤相关的成员，HER2没有已知的配体，迄今为止４种 HER2靶向药物被批准用于 HER2过表达的乳腺癌，包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、单克隆抗体结合物 (TDM1) 。 HER家族成员：HER2及其药物 曲妥珠单抗是一人源化IgG1单克隆抗体。 作用机制它通过与 HER2胞外域结合阻碍其同源 异源二聚体形成，从而抑制 HER2胞内的TK磷酸化，它的主要作用机制包括阻断信号传导通路、 ADCC、CDC、受体内陷作用、抗血管生成作用以及防止胞外受体脱落。 HER2靶向药物：曲妥珠单抗 HER2靶向药物：拉帕替尼 拉帕替尼是一种口服的双靶点的小分子化合物，它能可逆性的与 HER2、EGFR 胞内 TK的 ATP位 点结合，从而抑制胞内的信号传导。前瞻性的研究数据表明，在 HER2过表达的乳腺癌治疗中,拉帕替尼与曲妥珠单抗有协同作用。 HER2靶向药物：帕妥珠单抗 帕妥珠单抗是一个人源化IgG1的单克隆抗体，与 HER2胞外域2结合 (曲妥珠单抗与 HER2受体胞外域4结合 )阻断 HER2与家族其它成员的二聚体形成和信号传导。研究中显示 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗具有协同作用。 HER2靶向药物：单克隆抗体 结合物 (TDM1) 单